Bugün, farmakokinetik alanındaki onlarca yıllık araştırmalar sayesinde, belirli bir ilaç türünün vücut tarafından nasıl emileceğini, dağıtılacağını, metabolize edileceğini ve atılacağını (ADME özellikleri) tahmin eden araçlar bulunmaktadır. Bununla birlikte, çoğu insan farmakokinetik verileri, katı uygunluk kriterlerine göre seçilen homojen süje gruplarında yürütülen klinik çalışmalardan gelmektedir. Doktorlar ortalamalara göre hastalar için en uygun tedaviyi ve dozu seçmelidir. Bu makale, bu ortalamaları etkileyebilecek iki faktör olan cinsiyet ve mikroplar hakkında bilgi sağlar.
İçindekiler
İlaç ve mikrobiyom etkileşimleri
Karaciğer, ilaç metabolizmasının birincil bölgesidir ve karaciğerin ilaçları nasıl dönüştürdüğü ve dahil olan enzimleri nasıl anladığı hakkında zaten çok şey bilinmektedir. Bununla birlikte, ilaçlara bireysel yanıt söz konusu olduğunda başka bir faktör daha vardır. Bu, mikrobiyom ve onun farmakokinetik üzerindeki etkisidir ve bununla ilgili bilgiler daha sınırlıdır.
Kısmen bunun nedeni, klinik öncesi hayvan modellerindeki mikrobiyomların insanlardaki mikrobiyomlardan çok farklı olmasıdır. CNH Mikrobiyal Patogenez Profesörü ve Yale Mikrobiyal Bilimler Enstitüsü Direktörü, mikrobiyomun bireyler arasında oldukça değişken olduğu bilinmesine rağmen, ilaç metabolizmasına ilişkin tipik erken insan çalışmalarının çok çeşitli bireyleri içermediğini belirtmektedir. Bu, daha fazla mikrobiyom çeşitliliğinin yakalanmasına izin verecektir.
İnsan mikrobiyomu, insan genomundan en az yüz kat daha fazla gen kodlar ve Profesör Goodman’ın ekibi, bu mikropların ve genlerinin ilaç metabolizmasını nasıl etkilediğini ve bunun tersini bulmaya çalışır. 176 farklı bağırsak mikrobu türünü ve bunların 271 FDA onaylı oral ilaç üzerindeki etkilerini inceleyen yakın tarihli bir çalışmada, ilaçların üçte ikisinde en az bir bağırsak mikropunun önemli ölçüde metabolize olabildiğini buldu. ilaçlar.
Goodman, “Şimdiye kadar öğrendiklerimiz, bağırsak mikroplarının ilaçları metabolize etme yeteneğinin beklediğimizden çok daha geniş olduğu” dedi. Daha sonra, iki tür mikropun aynı ilacı farklı şekilde metabolize ettiği durumlar olan ek bir karmaşıklık düzeyi vardır. “Bu mikropların bunu nasıl başardığını ve daha da önemlisi bunun insanlar için hangi koşullar altında önemli olacağını anlamak için yalnızca yüzeysel keşifler yapıyoruz.”
İlaçlar ve mikroplar arasındaki pek çok karmaşık etkileşim nedeniyle Goodman, karaciğer metabolizması için onlarca yıldır yapılanlar gibi, bu alandaki bilginin yapı taşlarını ortaya koymak için temel soruları yanıtlamaya öncelik veriyor. “Bu noktada sadece bir ilaca bakıp bu mikropların ilacı bu şekilde metabolize edeceğini söyleyemeyiz. Yaklaşımımız, yararlı biyobelirteçler olacağını düşündüğümüz için bu mikropların kullandığı genleri ve enzimleri belirlemeye çalışmaktır. mikrobun kendisinden ziyade ilacın nasıl metabolize olacağını tahmin eden.
Bunu yapmak için, Goodman’ın laboratuvarı mikropsuz hayvanlarda, hayvanların mikroplarının ilaç metabolizmasına katkıda bulunup bulunmadığını veya nasıl katkıda bulunacağını değiştirebilecek modeller geliştiriyor. “Bağırsak mikrobiyotalarındaki bir enzim dışında genetik olarak özdeş olan hayvanlarımız var ve daha sonra mikrobiyal aktivitenin sistemik ilaca maruz kalmaya nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için farmakokinetik yaklaşımları kullanarak ilacın sadece bağırsakta değil tüm vücuttaki yolculuğunu takip ediyoruz.”
Amaç iki soruyu yanıtlamaktır: Belirli ilaçların mikrobiyal metabolizmasının arkasındaki kimyasal kayma nedir ve bu metabolitlerin vücut üzerindeki etkisi nedir? Örneğin, bu metabolitler ana ilacın hepatik metabolizmasını etkileyerek aynı substrat için rekabet ediyor mu? Yoksa bağırsakta lokal etkilere neden olur mu? Goodman açıkladı. “Dolayısıyla, bu basitleştirilmiş sistemlerde okuduklarımızı insan çalışmaları ile birleştirmek bizim için çok önemli olacak.” Goodman, belirli ilaçları alan hasta gruplarını belirlemeyi ve mikrobiyom kombinasyonlarının ilaçların farmakokinetiğini daha iyi anlamamıza yardımcı olup olmayacağını görmek için bir mikrobiyom ön çalışması yürütmeyi planlıyor.
Goodman, bu bilgilerin gelecekte faydalı olabilmesinin birkaç yolu var: “İlaç geliştirme sırasında, insanlarda meydana gelebilecek mikrobiyal aktiviteleri yakalayan doğru preklinik modeli kullanmak önemli olabilir” dedi. “Daha sonra erken klinik deneylerde, katılımcıların mikrobiyom aktivitelerini temsil etmesini sağlıyorsunuz, böylece bu insanları tesadüfen toplamaya başladığınız çok büyük bir klinik deneye girmeden önce bu etkileri görebilirsiniz.”
Şu anda kullanımda olan ilaçlar için, farmakogenomikte kullanılan yaklaşımlardan bazıları burada uygulanabilir. Goodman, “Bir kişinin mikrobiyomunun ilaca yanıtı nasıl etkileyeceğini anlarsak, kişinin hangi ilacı veya dozu alması gerektiği konusunda potansiyel olarak daha iyi bir seçim yapabiliriz” dedi. Ancak önemli bir fark var. “Önümüzdeki yıllarda, bir kişinin genomunu değiştirmeye çalışmayacağımız bir şekilde bir ilaca verdiği yanıtı iyileştirmek için bir kişinin mikrobiyomunu geçici olarak değiştiren terapiler sunabileceğimizi düşünmek mantıklı.”
Cinsiyetle ilgili advers olayların belirlenmesi
Nicholas Tatonetti, Columbia Üniversitesi’nde biyomedikal bilişim alanında doçenttir ve burada veri analizi yoluyla ilaçları daha güvenli hale getirmeye odaklanmaktadır. Yakın zamanda, çoğunlukla kadınları etkileyen olumsuz olayların riskini belirleyebilen AwareDX adlı bir araç geliştirdiler.
Tatonetti, “ilaçların etkileri üzerine yapılan çalışmaların çoğunun erkekler üzerinde yapılmış olması bilim tarihinde ayırt edici bir özelliktir” diyor. Araştırmacılar, model organizma çalışmaları yürütürken genellikle erkek fareler veya sıçanlar kullanmaya odaklandılar çünkü dişi hayvanlarda çalışmayı karıştıracak döngüsel hormonal değişiklikler olabileceğine inanıyorlardı. Bu tamamen bir varsayımdı çünkü erkek farelerin, sıçanların ve insanların döngüsel hormonal dalgalanmaları olduğunu biliyoruz. Ancak bu zihniyetin klinik deneylere dönüştüğünü düşünüyorum ve çok yakın zamana kadar klinik deneyler sadece sağlıklı beyaz erkekler üzerinde yürütülüyordu ve bu da beklenmedik ve şiddetli olaylara yol açan her türlü önyargıya neden oluyordu.
Tatonetti’nin laboratuvarında bilgisayar bilimi öğrencisi olan Payal Chandak, çalışmaları sırasında bir doktora gölgelik ettikten sonra bu önyargıları analiz etmekten heyecan duyuyordu. Ambien adlı bir uyku ilacının örneğini buldu ve ilk kez 1995’te onaylandı, ancak 21 yıl sonra kadınların buna daha güçlü tepki verdiği bulununca dozu yarıya indirildi. Bunun gibi klinik olarak kanıtlanmış birçok örnek olmasına rağmen, cinsiyete özgü yan etkiler konusunda hala sistematik bir anlayış yoktur, ancak bilgiler reçete yazan doktorlar için paha biçilmezdir.
Bunu ele almak için Chandak ve Tatonetti, Olumsuz Olay Raporlama Sisteminden (FAEERS) olumsuz olay ayrıntılarını çeken ve cinsiyete özgü olumsuz olayları tanımlamayı zorlaştıran kafa karıştırıcı önyargıları ortadan kaldıran bir algoritma geliştirdi. Bu ham veriler üzerinde basit bir istatistiksel analiz yapsaydı, bu ilacı kullanan kadınların bu yan etkisi erkeklerden daha fazla olur muydu? Chandak, prostat kanseri veya doğum kontrol hapları gibi birçok hastalık ve ilacın cinsiyete özgü olması nedeniyle pek çok kişinin önyargıdan etkileneceğini açıklıyor. Modelin yaptığı şey, bu önyargıların birçoğunu düzeltmek için makine öğrenimini kullanmak ve bu veri tabanından dengeli rapor kümeleri oluşturmaktır. Daha sonra bu soruyu cevaplamak için bu dengeli gruplara istatistiksel analiz uygulanır.
Sonuç, algoritmanın hem kadınlar hem de erkekler için cinsiyete özgü riskler oluşturduğunu tahmin ettiği 792 benzersiz ilacı kapsayan 20.817 ilaç yan etkisinin açık kaynağıdır. Algoritmalarını doğrulamak için farmakogenetikle ilişkili bilinen yan etkileri kullandılar ve aynı sonuçları hatırlamaya çalıştılar. Chandak, ana bulgunun, cinsiyete özgü bu olumsuz olayların çok ince olduğu olduğunu söyledi.
Örneğin AwareDX, ABCB1 adlı bir ilaç taşıyıcı genin erkeklerde ve kadınlarda farklı aşağı yönlü etkilere sahip olduğunu doğru bir şekilde gösterdi. Bu gene sahip erkekler, simvastatin adı verilen bir ilaçtan miyalji geliştirme riski taşırken, bu gene sahip kadınlar, risperidon adlı bir ilaçla uzamış bir QT aralığı riski altındadır. Bu tamamen farklı bir risk çünkü gen karaciğer hücrelerinde bulunuyor. Bu ilacın kadınlar veya erkekler için tehlikeli olduğunu basitçe söylemek yerine, bu, genetik temel ve nüansların yanı sıra cinsiyet farklılıklarını anlamanın çok önemli olduğunu gösteriyor.
Bu noktada, araç klinik karar verme amaçlı değil, araştırma amaçlıdır ve amaç, olumsuz olaylarda cinsiyet farklılıkları hakkında daha fazla bilimsel tartışma başlatmaktır. Tatonetti, bulunan çağrışımların hala sadece çağrışımlar olduğunu ve daha fazla araştırma ve kanıta ihtiyaç duyduğunu açıklıyor. Erkekler ve kadınlar arasındaki mekanizmalardaki farklılıklara, nasıl metabolize olduklarına ve ilaçlara nasıl tepki verdiklerine dikkat çekmek gerçekten ilginç. Enstrümantal çalışmalara temel oluşturmanın yanı sıra, veriler elektronik sağlık kayıtlarının geriye dönük analizi için kullanılabilir. Bu bilgiler incelendikten ve doğrulandıktan sonra, aslında reçeteleri ve insanların sağlığını etkileyecektir.
Tüm ortak noktalarımıza rağmen, iki insan biyolojik olarak aynı değildir ve bu araştırmalar, ilaçların özelliklerinin kişiden kişiye nasıl değişebileceğini vurgulamaktadır. Ayrıca, bir kişinin gerçek dünyadaki farmakokinetiğini tahmin etmeye yardımcı olacak kofaktörler, kombinasyon veya deneysel ve hesaplamalı yaklaşımlar yoluyla da vardır. Bunlar genler, mikroplar veya klinik özellikler biçimindedir ve bunları tanımlamak için umut verici araçlar geliştirilmektedir.
kaynak:
https://www.merckmanuals.com/professional/clinical-pharmacokinetics/overview-of-pharmacokinetics#:~:text=Pharmacokinetics%20of%20a%20drug%20bağlıdır,%20pharmacokinetic%20parameters%20in%20in%20.
https://www.dovepress.com/factors-affecting-the-pharmacokinetics-and- Pharmacodynamics-of-pegylat-peer-reviewed-fulltext-article-IJN
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]