Programlanmış hücre ölümü (apoptoz) süreci, farklı morfolojik özellikler ve enerjiye bağlı biyokimyasal mekanizmalar tarafından tanımlanır. apoptoz. Normal hücre geri dönüşümü, normal gelişim ve bağışıklık sistemi işlevi dahil olmak üzere birçok işlemin hayati bir bileşenidir. çok az veya çok fazla apoptoz; Nörodejeneratif hastalıklar, beyin hasarı, otoimmün hastalıklar ve kanser gibi hastalıklarda bir faktördür. Hücre yaşamını veya ölümünü kontrol etme yeteneği, hastalıklar için terapötik bir strateji olabilir. Bu nedenle araştırma, hücre döngüsünü kontrol eden mekanizmaları aydınlatmaya devam ediyor.
Apoptoz terimi ilk olarak 1972’de Kerr, Wyllie ve Currie tarafından yayınlanan bir makalede kullanılmıştır. Memeli hücrelerinde apoptoz mekanizması, gelişmekte olan nematod Caenorhabditis elegans’ta apoptozun araştırılmasından sonra keşfedilmiştir. Bu organizmada farklı gelişim aşamalarında 131 hücre öldü. Bu gözlemin ardından apoptoz, hücre eliminasyonunun genetik olarak tanınmasıyla ilişkili apoptoz olarak tanımlandı. Ayrıca, başka apoptoz türleri tanımlanmıştır ve gelecekte başka apoptoz türleri açıklanabilir.
Apoptoz normalde gelişme ve yaşlanma sırasında meydana gelir ve dokulardaki hücre miktarını dengeleyen bir mekanizmadır. Apoptoz ayrıca bağışıklık sistemi reaksiyonları veya hücreler hasar gördüğünde ortaya çıkan bir savunma mekanizmasıdır. Apoptozu tetikleyen birçok patolojik ve fizyolojik uyaran olmasına rağmen, apoptozu tüm hücrelerde aynı uyaran tetiklemez. Örneğin; Kortikosteroid hormonlar, timositler gibi bazı hücrelerde apoptoza neden olsa da, diğer hücreler etkilenmeden kalır.
Bazı hücreler, bir sinyal molekülüne bağlanarak apoptoza neden olan Fas reseptörleri veya TNF üretir. Diğer hücreler ayrıca bir hormon veya büyüme faktörünün engelleyebileceği bir ölüm yolu içerir. Nekroz ve apoptoz arasındaki fark, nekrozun bağımsız ve kendiliğinden meydana gelmesidir. Bazı durumlarda, bir tür uyaran, hücrenin apoptozla mı yoksa nekrozla mı öleceğini belirler. Düşük dozlarda ısı, radyasyon, hipoksi ve sitotoksik antikanser ilaçlar gibi uyaranlar apoptozu teşvik edebilir. Ancak bu uyaranların yüksek dozları nekroz yoluyla hücre ölümüne neden olur. apoptoz. Kaspazlar adı verilen bir grup sistein proteaz enziminin aktivasyonunu içeren ve bu enzimlerin tetiklediği olay hücre ölümüne yol açan enerji bağımlı bir süreçtir.
İçindekiler
programlanmış hücre ölümünün morfolojisi
Işık ve elektron mikroskopları, apoptoz sırasında meydana gelen farklı morfolojik değişiklikleri ortaya çıkardı. Apoptozun erken evresinde ışık mikroskobu ile hücre küçülmesi ve büyümesi görülebilir. Hücre kasıldıkça, sitoplazma daha yoğun hale gelir ve organeller daha kompakt hale gelir. Şaşılık, kromatin yoğunlaşmasının bir sonucudur ve apoptozun en önemli tezahürüdür. Hematoksilen ve eozin boyaları kullanılarak histolojik değerlendirmede. Apoptoz, küçük bir hücre grubu ile ilişkili görünmektedir. Apoptotik hücre yuvarlak veya oval şekilde görünür ve koyu sitoplazmaya sahiptir. Yoğun mor kromatin segmentleri içerir. Elektron mikroskobu, hücre içindeki değişiklikleri daha iyi tanımlar.
Hücre zarı kabarcıkları ve zardan hücre parçalarını tomurcuklar. Ayrı kısımlar sitoplazma ve organelleri içerir. bu parçalar; Makrofajlar, parankimal hücreler veya tümör hücreleri tarafından parçalanır. Makrofajlar (bağışıklık sistemi hücreleri) apoptotik hücreleri sindirir ve genellikle vücuttaki lenf düğümlerinde bulunur. Bu olay, bir bağışıklık sistemi tepkisi ve apoptotik hücrenin ortadan kaldırılmasını gerektirmez. Çünkü; Hücre içeriği çevre dokulara salınmaz.
programlanmış hücre ölümü ile nekroz arasındaki fark
apoptoza bir alternatif; Nekroz, enerji içermeyen ve toksik bir süreçtir. Apoptoz sırasında hücre büzülmesi meydana gelirken. Nekrozda hücre şişmesi meydana gelir. Nekroz, hücre zarının hasar görmesi sonucu oluşur.
nekroz sırasında ortaya çıkan morfolojik değişiklikler; Hücre şişmesi, visseral vakuollerin oluşumu, endoplazmik retikulumun hipertrofisi, sitoplazmik kabarcıkların oluşumu, parçalanmış mitokondri ve son olarak hücre zarının parçalanması. Hücre zarı bütünlüğünün kaybı, hücre içeriğinin çevre dokulara difüzyonu ile sonuçlanır. Sonuç olarak, bağışıklık sisteminin hücreleri aktive edilir. Örneğin; Dokular üzerindeki yaralanma veya darbe, genellikle nekroz yoluyla hücre ölümüne yol açar.
Programlanmış hücre ölümünün mekanizması
Apoptoz mekanizması çok karmaşıktır ve enerjiye bağlı moleküler olayları içerir. Bugüne kadar yapılan çalışmalar, apoptoz için iki ana yol belirlemiştir. Bu yollar, dışsal veya ölüm reseptörü yolu ve içsel yol veya mitokondriyal yoldur. Ancak bu iki yolun bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Ayrıca T hücresi aracılı sitotoksisite ve performansa bağlı granzim bağımlı hücre ölüm yolları da vardır. Perforin-granzim yolu, granzim A veya granzim B yoluyla apoptozu indükler. Ekstrinsik, intrensek ve granzim B yolları örtüşür. Yol, kaspaz-3 enziminin bağlanmasıyla başlar ve DNA parçalanması, hücre iskeleti proteinlerinin parçalanması, apoptotik kabarcıkların oluşumu, fagositler (makrofajlar) için sinyal moleküllerinin sentezi ve son olarak hücrelerin fagositler tarafından sindirilmesi ile sonuçlanır. Granzim A yolu ayrıca kaspaz enzimlerinden bağımsız olarak ve tek sarmallı DNA’ya zarar vererek bir paralog yolunu da aktive eder.
Apoptotik hücreler, protein eklenmesi, protein çapraz bağlanması, DNA bozulması ve fagositoz ile tanınma gibi çeşitli biyokimyasal değişiklikler gösterir. Kaspazlar çoğu hücrede inaktif enzim öncüleri olarak sentezlenir ve bir kaspaz aktive olursa diğerini aktive eder. Buna Caspas şelalesi denir. Kaspazlar aktive edildiğinde, hücredeki proteinleri hızla parçalamaya başlarlar.
harici parça
Ekstrinsik sinyal yolu, hücre zarı üzerindeki bir reseptör aracılığıyla apoptozu başlatır. Tümör nekroz faktörü (TNF) genleri bu reseptörleri kodlar. Bunun dışında diğer sinyaller ve apoptoz reseptörleri; FasL/FasR, TNF-alfa/TNFR1, Apo3L/DR3, Apo2L/DR4 ve Apo2L/DR5’tir.
Sinyal molekülü Fas, Fas reseptörüne bağlandığında, hücre içindeki FADD proteini de Fas reseptörüne bağlanır. Bir TNF sinyal molekülü, TNF reseptörüne bağlandığında, TRADD proteini, TNF reseptörüne bağlanır. Bu aşamadan sonra FADD proteini kaspaz enzimini aktive eder ve apoptoz başlar. FADD proteinine c-FLIP adı verilen bir protein bağlanırsa apoptoz baskılanır.
Perforin/Granzyme yolu
Sitotoksik T lenfositleri, hedef hücreleri ekstrinsik yolla öldürebilir. Ek olarak, bu hücreler sitotoksik etkilerini kanser hücreleri ve virüs bulaşmış hücreler üzerinde gösterebilirler. Bunu, performans içeren sitoplazmik granülleri hedef hücreye karşı sentezleyerek yapar. Bu granüllerin en önemli bileşenleri; Granzyme A ve Granzyme B, serin proteazlardır. Granzyme A, DNA bozulmasını teşvik eder ve Granzyme B, apoptoza yol açan kaspazları aktive eder.
iç iz
İntrinsik yol, reseptör stimülasyonunda yer almaz ve mitokondride başlar. Bazı büyüme faktörlerinin eksikliği, hormonlar, sitokinler, toksinler, hipoksi ve viral enfeksiyonlar gibi olumsuz faktörler endojen yolla apoptoza yol açar.
Olumsuz uyaranlar mitokondri iç zarında değişikliğe ve zarda bir deliğe neden olur. Sitokrom C, Smac/DIABLO ve serin proteaz HtrA2/Omi gibi apoptozla ilişkili proteinlerin hücre içine salınması bu çukurdandır. Sitokrom C kaspazlara bağlanır ve Apaf-1 proteinini aktive eder.
Bcl-2 protein ailesi ayrıca apoptoza yol açan mitokondriyal olayları da kontrol eder. Bu proteinler, mitokondriyal zarın geçirgenliğini değiştirerek, apoptozu başlatan sitokrom c’nin salınmasına yol açar.
Patolojik programlanmış hücre ölümü
Hücre ölümünün düzenlenmesindeki anormallikler. Kanser, otoimmün hastalıklar, AIDS, iskemi ve Parkinson, Alzheimer, Huntington ve ALS gibi nörodejeneratif hastalıkların önemli bir nedeni olabilir.
kanser; Bu, yetersiz apoptozun olduğu ve bu nedenle hücrelerin aşırı büyüdüğü bir duruma örnektir. Karsinojenez sırasında apoptozun baskılanmasının kanser gelişiminde anahtar rol oynadığına inanılmaktadır. Kanser hücrelerinin apoptozu baskıladığı çeşitli moleküler mekanizmalar vardır.
Normalde bağışıklık sistemi hücreleri, perforin/granzim B yolu yoluyla kanser hücrelerini öldürür. Bununla birlikte, bazı kanser hücreleri, az miktarda FAS reseptörü eksprese ederek veya işlevsiz FAS reseptörleri eksprese ederek bağışıklık sisteminden kaçar.
Normal şartlarda p53 geni tarafından kodlanan protein, DNA hasarı olduğunda hücre döngüsünü durdurur. Hasar tamir edilemeyecek düzeydeyse, p53 hücrenin apoptoza girmesine neden olur. p53 geni radyasyon, çeşitli kimyasallar vs. ile mutasyona uğrarsa p53 proteini sentezlenemediği için DNA hasarı olsa bile hücre çoğalabilir. Apoptoz olmadan çoğalan hasarlı DNA’lı hücreler de tümör dokularını oluşturur.
Kalp ve beyin iskemisinde dokulara yeterli besin ve oksijen ulaşamadığı için dokularda aşırı miktarda apoptozis olur. Bu, apoptoz miktarının yüksek olduğu patolojik duruma bir örnektir.
Şu anda, apoptoza neden olan moleküler mekanizmaların tümü tam olarak bilinmemektedir. Gelecekteki çalışmalarda, apoptoz dengesinin bozulduğu hastalıkların tedavisi, apoptoz mekanizmalarının baskılanması veya arttırılması ile sağlanabilir.
kaynak:
Elmore. Apoptoz: programlanmış hücre ölümünün gözden geçirilmesi. Toksikol Patol. 2007; 35 (4): 495-516.
yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]