Parkinson hastalığı, 65 yaş üstü insanların yaklaşık %2-3’ünü etkileyen ikinci en yaygın nörodejeneratif hastalıktır. Bu hastalıkta beynin orta beyindeki substantia nigra adı verilen bir bölgesi etkilenir. Bu bölgede nörotransmitter dopamini yapan nöronlar bulunur.
Parkinson hastalığında, substantia nigra’daki nöronların alfa-sinüklein birikimi sonucu ölmesi nedeniyle dopamin eksikliği oluşur. Alfa-sinüklein birikiminin arkasındaki mekanizma nedir? Şimdiye kadar yapılan çalışmaların sonuçlarına göre bu durumdan birden fazla mekanizma sorumlu olabilir.
Susbstantia nigra’daki dopaminerjik nöronların kaybı veya nöronlarda alfa sinüklein birikimi, tek başına Parkinson hastalığı dışındaki sinir sistemi hastalıklarında da ortaya çıkar. Ancak bu iki durumun bir arada bulunması, hastalığın erken evrelerinde dopamin yapan nöronların kaybının substantia nigra bölgesi ile sınırlı olduğu, ancak sonlarına kadar beynin diğer bölgelerine yayıldığı Parkinson hastalığına işaret eder. hastalık. Birçok farklı beyin bölgesinde, bazı nöronların sitoplazmasında anormal miktarlarda alfa-sinüklein birikir.
Agregatlar oluşturan alfa-sinükleinlerin oluşturduğu büyük yapılar olan Lewy cisimcikleri (çözünmeyen yapılar oluşturmak için birbirine bağlanan birçok molekül), ilk olarak bir asır önce keşfedildi. Histolojik yöntemlerin geliştirilmesinden sonra alfa-sinüklein kümelerinin farklı şekilleri gözlendi. Lewy hastalıkları başlangıçta beyin sapı nöronlarında ve koku alma nöronlarında ortaya çıkar. Hastalık ilerledikçe limbik bölgelerde ve neokortekste de görülmüştür. Alzheimer hastalığı olan hastalarda, alfa-sinüklein paterni değişir ve limbik beyin bölgesinde yoğunlaşır.
Parkinson hastalığının kalıtsal formu tüm vakaların sadece %5-10’unda görülse de, hastalıkla ilişkili genler, Parkinson hastalığının nörobiyolojisinin altında yatan mekanizmalara dair ipuçları sağlar. Parkinson hastalığı ile ilişkili bazı genler tarafından kodlanan proteinler, bir dizi moleküler yol ile ilişkilidir. Bu yol bozulduğunda Parkinson hastalığına benzer bir nörolojik hastalık ortaya çıkıyor. Ayrıca yapılan araştırmalar bu genlerden bazılarının Parkinson hastalığından etkilendiğini ortaya koymuştur. İlişkili yolların örnekleri arasında alfa-sinüklein homeostazı, mitokondriyal fonksiyon, oksidatif stres, kalsiyum homeostazı, aksonal taşıma ve nöroenflamasyon yer alır.
İçindekiler
Alfa-sinüklein dengesi
Tüm Parkinson hastalarında nöronlar arasında alfa-sinüklein birikimi gözlenir. SNCA’daki nokta mutasyonları ve dizi eklemeleri sonucunda alfa sinükleini kodlayan gen, alfa sinüklein beyinde birikir ve Parkinson hastalığının kalıtsal bir formu ortaya çıkar. Parkinson hastalarından alınan pluripotent kök hücre türevli nöronların ve ölüm sonrası beyin örneklerinin kültürü üzerine yapılan bir araştırma, SNCA genindeki bir risk varyantının alfa-sinüklein ekspresyonunu arttırdığını buldu.
140 amino asitli protein alfa-sinükleinin (proteinlerin bir yapı taşı) normal nöronal işlevi tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak sitozolde (hücrelerin içindeki sıvı), muhtemelen mitokondride (ana işlevi hücrede enerji üretmek olan organel) ve hücre çekirdeğinde meydana gelir. Sinapslar arasındaki veziküllerin hareketinde, mitokondriyal fonksiyonda, hücreler arasındaki trafikte ve potansiyel şaperonlar (proteinlerin düzgün şekilde katlanmasına izin veren proteinler) olarak işlev görebilir. Patolojik süreç sırasında, alfa-sinüklein nörotoksik etkiler sergilemeye başlar. Örneğin; Alfa-sinüklein normal şartlar altında suda çözünen bir molekül iken, diğer moleküller ile monomerler (tek molekül) ve oligomerler (aynı türden birçok molekülü birbirine bağlayarak) oluşturur, sonra lifli hale gelir ve büyük çözünmez birincil lifli ( Lewy cesetleri. Alfa-sinüklein birikimine ve agregasyonuna yol açan faktörler çok çeşitli olabilir. Örneğin; Molekülün kodlandığı gendeki mutasyon sonucu çok fazla alfa-sinüklein üretilebilir veya proteini katlayan gendeki mutasyon sonucunda alfa-sinüklein beyinde yanlış şekilde birikebilir. . Yaşlanmada protein agregasyonuna karşı savunma mekanizmasının azalan aktivitesi de alfa-sinüklein agregasyonunda önemli bir rol oynayabilir.
alfa-sinükleinin parçalanması
Bu molekülün hücre içi homeostazı, proteazom ubikuitin sistemi (ubikuitin adı verilen bir molekülü kusurlu proteinlere ekleyen ve parçalayan sistem) ve lizozomal otofaji sistemi (LAS) tarafından sağlanır. LAS, oligomerik birikintilerin çıkarılması için ubikuitin protein sisteminden daha önemli görünmektedir. Sponsora bağlı otofaji sistemleri ve LAS dahil olmak üzere büyük hava kirliliği sistemleri, alfa-sinüklein bozulmasına aracılık eder. Şaperon bağımlı otofaji, lizozoma taşınan spesifik proteinleri hedefleyen spesifik şaperonları içerir. Her iki sistemin baskılanması alfa-sinüklein seviyelerini arttırır. Bu, iki sistem arasında dengeli bir etkileşimin kanıtıdır. Ubikuitin-proteaz sisteminin ve LAS’ın parçası olmayan proteazlar (protein parçalayıcı enzimler) de hücreler arası boşlukta alfa-sinükleini bozabilir.
Bu bozunma sistemlerinin bozulmasının alfa-sinüklein birikmesine yol açtığına dair kanıtlar vardır. Parkinson hastalığı için en büyük risk faktörü olan artan yaş, azalmış LAS ve ubikuitin protein sistemi fonksiyonları ile ilişkilidir. Böylece normal yaşlanma sürecinde dopamin yapan nöronlarda alfa-sinüklein birikimi artar. Parkinson hastalarının substantia nigra’sında ve deneysel modellerde, alfa-sinüklein biriktiren nöronlar, azalmış lizozomal enzim seviyeleri, azalmış şaperon aracılı otofaji ve protein agregasyonu ile sonuçlanmıştır. Diğer gözlemler, değiştirilmiş protein homeostazının alfa-sinüklein birikimini etkilediğini desteklemektedir. Örneğin, alfa-sinüklein oligomerleri, proteazom ubikuitin sistemini, toplam otofajiyi ve şaperon aracılı otofaji sistemini baskılar. Protein yıkım sistemleri bozulduğunda, hücrelerde alfa-sinüklein birikir ve bu birikim, protein parçalayıcı sistemleri etkisiz hale getirir. Sonuç olarak, bu gözlemler bir kısır döngüyü ortaya koymaktadır.
Parkinson hastalığının genetik formuyla ilişkili birkaç mutasyon, LAS’ın azalmış işleviyle ilişkilidir. LRRK2’yi kodlayan gendeki G2019S mutasyonu, bozulmuş LAS fonksiyonu ve dopamin üreten nöronlarda artan alfa-sinüklein birikimi ile ilişkilidir. Otozomal enzim GBA’yı kodlayan genlerdeki mutasyonlar, Parkinson hastalığı için en yaygın genetik risk faktörleridir ve LAS fonksiyonunun azalmasına neden olur. Bir çalışmada, Parkinson hastalığının gelişiminde GBA geninde iki değişiklik ve normal yaşlanma sırasında GBA aktivitesinde sistemik bir azalma gözlemlendi. Hem hücre kültürü hem de hayvan modellerinde azalan GBA aktivitesine a-sinüklein birikimi eşlik etti. VPS35 adlı bir proteini kodlayan gendeki mutasyonlar da kalıtsal Parkinson hastalığına neden olur. Protein kompleksinin bir parçası olarak VPS35, yeni sentezlenen lipitlerin ve proteinlerin lizozomal veya Golgi aparatına yönlendirilmesinde işlev görür. Lizozomlarda bulunan bir tür ATPaz’ı (ATP’yi parçalayan enzimler) kodlayan PARK9 genindeki mutasyonlar, Kufor-Rakeb sendromu adı verilen nörolojik bir hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Bu sendromda da Parkinson benzeri bulgular vardır. LRRK2, GBA ve PARK9 genlerindeki mutasyonların profili, bu genlerin ortak bir yolağa katıldığı fikrini desteklemektedir.
Prion benzeri alfa-sinüklein emisyonu
Alfa-sinüklein birikimine yol açan ek mekanizmalar yakın zamanda ortaya çıkmıştır. Bir prion’a (beyinde katlanan ve yayılan proteinler) benzeyen alfa-sinüklein hipotezine göre, alfa-sinüklein nöronların aksonları aracılığıyla beynin farklı bölgelerine yayılabilir ve aralarındaki boşlukta birikmeye devam eder. hücreler. Hücre kültürü çalışmaları, LAS mekanizmasında hasar oluşması durumunda alfa-sinükleinin hücreler arası boşlukta birikebileceğini göstermektedir. Böylece, başlangıçta az sayıda hücrede bulunan hatalı biçimlendirilmiş alfa-sinüklein proteini, yıllar içinde beynin birçok bölgesine yayılır. Bu model, alfa-sinüklein kümelerinin ilk oluştuğu yerin bağırsaktaki sinirler ve semptomların ilk başladığı beynin koku alma bölgesi olabileceği ve yayılmadan önceki son aşamada substantia nigra’da rahatsızlıklara neden olduğu fikrini desteklemektedir. .
Mitokondri bozocles
Alfa-sinüklein birikiminin kısır döngüsünde, alfa-sinüklein birikimi ve mitokondriyal bozulma birlikte meydana gelir. Elektron taşıma zincirindeki (oksijen solunum reaksiyonlarının bir aşaması) mitokondriyal kompleks 1’in aktivitesi, Parkinson hastalığı olan hastaların dokularında düşüktür. Bu genin azalmış aktivitesi, mitokondride alfa-sinüklein ve oksidatif stresin birikmesine yol açar.
Günümüzde yaşam beklentisi uzadıkça nörodejeneratif hastalıkların insidansı da artmaktadır. Bu nedenle bu tür hastalıkların mekanizmasının ortaya çıkarılması ve bu mekanizmaların tedavi amaçlı manipüle edilmesi büyük önem kazanmıştır. Bu konuda ileride yapılacak çalışmalar ile beyin sağlığını ileri yaşlarda bile korumak mümkün olabilir.
kaynak:
Poewe ve Ark. Parkinson hastalığı. Doğa İncelemeleri. doi: 10.1038/nrdp.2017.13
yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]