Huntington koresi olarak da bilinen Huntington hastalığı, beyin hücrelerinin ölmesine neden olan nörodejeneratif bir genetik hastalıktır. İlk belirtiler genellikle ruh hali ve zihinsel yeteneklerle ilgili sorunlardır. Genel bir koordinasyon eksikliği, dengesiz yürüyüş vardır ve hastalık ilerledikçe sarsıntılı vücut hareketleri daha belirgin hale gelir. Fiziksel beceriler o kadar bozulur ki, koordineli hareket etmek imkansız hale gelir ve kişi konuşamaz hale gelir. Zihinsel yeteneklerin çöküşü bunamaya dönüşür. Her yaşta başlayabilmesine rağmen, semptomlar en sık 30 ila 50 yaşları arasında başlar. Hastalık, birbirini izleyen her nesilde yaşamın erken dönemlerinde gelişebilir. Vakaların yaklaşık yüzde 8’i 20 yaşından önce başlar ve sıklıkla Parkinson hastalığına benzer semptomlar gösterir. Huntington’ın vakaları genellikle problemlerinin boyutunu hafife alıyor.
İçindekiler
Huntington hastalığına ne sebep olur?
Huntington hastalığı genellikle her iki ebeveynden de miras alınır. Ancak vakaların yüzde 10’unda yeni bir mutasyon ortaya çıkıyor. Hastalık, durum için Huntingtin geninin iki kopyasındaki baskın bir genetik mutasyondan kaynaklanır. Bu, bir çocuğun genellikle hastalığı miras alma şansının yüzde 50 olduğu anlamına gelir. Huntingtin geni, “av” olarak da adlandırılan bir protein için genetik bilgi sağlar. Huntingtin proteinini kodlayan gende CAG (sitozin-adenin-guanin) tekrarlarının genişlemesi, beyindeki hücreleri tam olarak anlaşılmayan mekanizmalarla aşamalı olarak yok eden anormal bir proteinle sonuçlanır. Teşhis, genetik testlerle konur ve semptomların varlığı veya yokluğuna bakılmaksızın herhangi bir zamanda konulabilir.
Huntingtin, 100’den fazla proteinle etkileşime giriyor ve birden fazla biyolojik işleve sahip gibi görünüyor. Bu mutant proteinin davranışı tam olarak anlaşılamamıştır, ancak başta beyin olmak üzere bazı hücre türleri için toksik olduğu bilinmektedir. Elemental hasar şemada en yaygın olanıdır. Ancak hastalık ilerledikçe beynin diğer bölgeleri de belirgin şekilde etkilenir. Erken belirtiler, striatumun işlevleri ve kortikal bağlantıları, yani hareketin, ruh halinin ve daha yüksek bilişsel işlevlerin kontrolüdür. İyi bilinen nöropsikiyatrik semptomlar kaygı, depresyon, duygu sığlığı, saldırganlık, benmerkezcilik ve kompulsif davranıştır. Bunlar alkolizm, kumar ve aşırı cinsellik gibi bağımlılıklara neden olabilir. Başkalarının olumsuz ifadelerini tanımadaki zorluklar da not edildi.
DNA metilasyonu da Huntington’da değişmiş gibi görünüyor.
Bu hastalığın tedavisi henüz yok. İleri evrelerinde tam zamanlı bakım gerekir. Müdahaleler bazı semptomları kısmen hafifletebilir ve yaşam kalitesini iyileştirebilir. Hareket problemlerinin tedavisinde en iyi sonuçlar tetrabenazin ile alınmaktadır. Huntington, Avrupa kökenli her 100.000 kişide yaklaşık 4 ila 15 kişiyi etkiler, Japonlar arasında nadir görülür ve Afrika’daki insidansı bilinmemektedir. Hastalık hem erkekleri hem de kadınları etkiler; pnömoni, kalp hastalığı ve düşmelerden kaynaklanan fiziksel yaralanma gibi komplikasyonlar yaşam beklentisini azaltır. İntihar, vakaların yaklaşık %9’unda ölüm nedenidir. Ölüm genellikle hastalık ilk tespit edildikten on beş ila yirmi yıl sonra gerçekleşir.
Charles Oscar Waters, hastalığın ilk tanımını 1841’de yaptı. Tanım daha sonra 1872’de George Huntington tarafından daha ayrıntılı olarak genişletildi. Genetik temeli, 1993 yılında Kalıtsal Hastalıklar Vakfı liderliğindeki uluslararası bir ortak çalışma ile keşfedildi. 1960’ların sonunda, halkı bilgilendirmek, hasta ve ailelerine destek sağlamak ve yeni araştırmalar yapmak için araştırma ve destek kuruluşları kurulmaya başlandı. Mevcut araştırma, hastalığın mekanizmasını belirleme, araştırmaya yardımcı olacak hayvan modellerini tasarlama, semptomları tedavi etmek için yeni ilaçları test etme ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak ve hastalığın neden olduğu hasarı onarmak için kök hücre tedavisi geliştirme gibi prosedürlere odaklanmaktadır. .
Huntington hastalığının yıkıcı etkilerinden sorumlu bir proteinin seviyesini düşürmek için tasarlanmış bir ilacın güvenliğini inceleyen insan çalışmalarından başarılı sonuçlar alınmıştır. Sevinmek için henüz çok erken olsa da, bu heyecan verici sonuçlar, ilacın Alzheimer ve Parkinson hastalığı gibi diğer beyin bozukluklarını da tedavi edecek şekilde uyarlanma potansiyelini gösteriyor. HTTRx olarak kodlanan bir ilaç, mutasyona uğramış gen tarafından gönderilen mRNA sinyallerini bloke eder. Bozulmuş proteinin üretimini etkili bir şekilde durdurur, Huntington hastalığının ilerlemesini yavaşlatır veya başlamasını engeller.
HTT geni ve huntingtin proteini nedir?
HTT geni, huntingtin adı verilen bir proteinin üretimi için talimatlar sağlar. Huntingtin proteininin işlevleri tam olarak bilinmemekle birlikte beyindeki nöronlarda (sinir hücrelerinde) önemli rol oynar ve normal doğum öncesi gelişim için gereklidir. Huntingtin, vücudun çoğu dokusunda olduğu kadar beyinde de en yüksek düzeyde aktivite ile bulunur. Bu protein, hücrelerde kimyasal sinyal iletiminde, maddelerin taşınmasında, diğer proteinlere ve diğer yapılara bağlanmada ve hücreyi kendi kendini yok etmekten (apoptoz) korumada rol oynar. HTT geninin bir kısmı, bir trinükleotid CAG tekrarı olan spesifik bir DNA parçasını içerir. Bu kısım, arka arkaya birkaç kez görünen üç DNA yapı taşından (sitozin, adenin ve guanin) oluşan bir zincirden oluşur. CAG fragmanı genellikle bir gen içinde 10 ila 35 kez tekrarlanır.
Huntington hastalığına neden olan kalıtsal mutasyonun, CAG üç nükleotid segmentinin artan sayıda tekrarına sahip olduğu bilinmektedir. Mutasyon, HTT genindeki CAG segmentinin boyutunu artırır ve Huntington hastalığı olanlarda CAG tekrarı 36’dan 120’ye çıkar. 36 ila 39 CAG tekrarı, hastalığı doğrulayan 40 veya daha fazla tekrar ile, insanlarda Huntington hastalığının belirti ve semptomlarını geliştirme riskini artırır.
Genişletilmiş CAG segmenti, huntingtin proteininin anormal derecede uzun bir versiyonunun üretilmesiyle sonuçlanır. Uzatılmış protein küçük, zehirli parçalara ayrılır. Toksik parça kümeleri sinir hücrelerinde birikerek bu hücrelerin normal fonksiyonlarını bozar. Bu süreç özellikle beynin striatum ve serebral korteks bölgelerini etkiler, bunlar hareketi koordine etmede ve düşünce ve duyguları kontrol etmede önemlidir. Sinir hücrelerinin işlev bozukluğu ve ölümü, Huntington hastalığının semptomlarının altında yatan nedendir.
Mutasyona uğramış HTT geni bir nesilden diğerine geçerken, CAG trinükleotit tekrarının boyutu artar. Daha fazla nüks sıklıkla semptomların erken başlamasına neden olur. Yetişkinliğin ortasında ortaya çıkan Huntington hastalığının erişkin formu, HTT geninde genellikle 40 ila 50 CAG tekrarına sahipken, çocukluk veya erken ergenlikteki bozukluğun juvenil formu genellikle 60’tan fazla CAG tekrarına sahiptir. HTT geninde 27 ila 35 CAG tekrarı olan kişilerde Huntington hastalığı gelişmese de, bozukluğu geliştirecek çocuklara sahip olma riski vardır. Gen, ebeveynden çocuğa geçerken, CAG trinükleotit tekrarının boyutu, Huntington hastalığı ile ilişkili aralığa (36 tekrar veya daha fazla) kadar uzayabilir.
HTTRx nedir?
HTTRx koduyla bilinen ilaç, protein üretimini engellemek için HTT geni ile huntingtin proteini arasında bir aracı olarak etkileşime giren bir antiserum ilacıdır. L3-L4 döneminden girilerek omuriliğin alt kısmına, lomber omurgaya intratekal enjeksiyon olarak bilinen yöntemle enjekte edilir. İlaç, beyin ve kan arasındaki kan-beyin bariyeri olarak bilinen arayüzü geçemediği için ağızdan alınamaz. Kan-beyin bariyeri de birçok tedavinin geliştirilmesinde bir sorundur.
On yıllık geliştirme ve başarılı hayvan deneylerinden sonra, faz I insan çalışmaları, ilacın bir tedavi olarak umut vaat ettiğini gösteriyor. İnsanlarda yapılan herhangi bir araştırmanın ilk aşamasında, ilacın etkinliğinin değil, insan sağlığına herhangi bir zararının bulunmadığının tespit edilmesi her zaman önemlidir. Araştırmacılar ilacın iyi tolere edildiğini bildirdi. İlk denemelerin birincil amacı olmasa da, araştırmacılar ayrıca ilacın etkinliğinin olumlu ve heyecan verici olduğunu belirtiyorlar. İlaç tedavisinden sonra hastaların omurilik sıvısında ölçülen mutant protein varlığında anlamlı azalma olduğu gösterildi.
İngiltere, Almanya ve Kanada’daki dokuz çalışma merkezinde 46 Huntington hastalığı vakası üzerinde denemeler yapıldı. Her hasta, beyinlerine ulaşmak için omurilik sıvısına dört doz HTTRx veya plasebo enjeksiyonu aldı. Faz 1/2a denemeleri ilerledikçe, HTTRx dozu, artımlı doz denemesi tasarımına göre birkaç kat artırıldı. Hasta güvenliği, çalışma süresi boyunca bağımsız bir güvenlik komitesi tarafından izlendi. Her hastanın omurilik sıvısındaki protein konsantrasyonları, ultra-hassas test cihazları kullanılarak tedaviden önce ve sonra dikkatlice ölçüldü. HTTRx, mutant avlanma seviyesinde önemli ölçüde doza bağımlı bir düşüşe yol açtı.
çözüm
Yönettiği bu çalışmayla 2017 Uluslararası Leslie Gerry Brenner Ödülü’ne layık görülen Londra Üniversitesi (UCL) Nöroloji Enstitüsü’ndeki araştırmacılardan Klinik Nöroloji Profesörü Sarah Tabrizi, ilaçla ilgili araştırma sonuçlarını şöyle anlattı: 2015 yılında insanlarda denemelere başlayan, Huntington hastaları ve aileleri için büyük önem taşıdığını ve ilkinin, ilacın sinir sisteminde toksik hastalıklara neden olan bir protein seviyesini bir kez azalttığını doğruladığını söyledi. Ionis-HTTRx denemeleri randomize, çift kör, plasebo kontrollüydü. Kısacası, hastaların ve doktorların hangi hastaya gerçek ilacın verildiğini bilmediği, böylece daha iyi hissetme riskini, plasebo etkisini ortadan kaldıran, tedavinin kendisi nedeniyle değil, hastanın tedaviye olan inancı nedeniyle yapılan araştırmalardı. RG6042 olarak yeniden adlandırılan ilaçla devam eden araştırmanın belki de en önemli sonucu, ilacın diğer nörodejeneratif hastalıklardaki potansiyel uygulamalarıdır. İşlevsiz proteinler, Alzheimer ve Parkinson gibi hastalıklarla bağlantılıdır ve bu ilaç, bu proteinlerin etkili bir şekilde hedeflenebileceği ve üretimlerinin azaltılabileceği bir sürecin başlangıcıdır.
kaynak:
Sara Tabrizi ve diğerleri, “A Drug Reduces a Killer Huntington’s Disease Protein”, University College London, UCL News, (2017).
-P.Dayalu, R.L.Albin, “Huntington hastalığı: patogenez ve tedavi.” Nörolojik Klinikler, 33(1), (2015).
-E.van Duijn, EMKingma, RCvan der Mast, “Doğrulanmış Huntington hastalığı gen taşıyıcılarında psikopatoloji”, J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 19(4), (2007).
yazar: Juni Saraoğlu’nu aç
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]