Nörodejeneratif hastalıklarda gözlenen hücre ölümü modellerini açıklayan postmortem hasta dokularında artan kanıtlar vardır. Çoğu nörodejeneratif hastalığın uzun vadeli doğası nedeniyle bu tür kanıtları bir araya getirmek zor olmuştur, öyle ki tüm hücre popülasyonunun yalnızca küçük bir kısmı herhangi bir zamanda ölme sürecindedir. Hücre ölümü uzun yıllar boyunca meydana geldiğinden, bu tür örneklerden alınan temsili anlık görüntüler yalnızca yakın zamanda ölmüş hücreleri ortaya çıkarabilir. Bu dokular genellikle hastalığın son aşamasını temsil eder ve nöronal ölümü önlemeye çalışmak için ideal olarak bu hastaları tedavi etmek istendiğinde çıkarılır.
Ölü ve ölmekte olan hücreler genellikle, farklı hücre ölüm modları için sınıflandırmaya karşı çıkan karışık sinyaller gösterir. Hasta örnekleriyle ilgili bir başka zorluk da, farklı hücre ölümü kalıpları için kullanılan belirteçlerin üst üste binebilmesi ve spesifik olmaması ve bu nedenle yanlış yorumlanabilmesidir. Örneğin, dUTP terminal etiketlemesi (TUNEL boyama), insan beyin dokusunda apoptozun bir belirteci olarak kullanılmıştır. Ancak TUNEL ölü hücreleri de etiketleyebilir. Bu nedenle, farklı hücre ölüm modellerini izlemek için doğru kriterleri kullanmak önemlidir. Genellikle hücre ölümü tipinin birden fazla özelliği dikkate alınmalıdır. Otofajiyi tanımlamaya yönelik kriterler son zamanlarda yayınlanmış olmasına ve çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda otofaji belirteçleri tanımlanmış olmasına rağmen, bunların AKD oluşumuna işaret ettiğinden emin olmak henüz mümkün değildir.
Nörodejeneratif hastalıklarda hücre ölümü mekanizmalarına ilişkin kanıtların çoğu, in vitro hücre kültürü sistemlerinden veya in vivo modellerden gelmektedir. Bu modeller, akut toksinlere veya hastalığa maruz kalmada bulunan genetik mutasyonları kullanır ve nörodejeneratif hastalıklarda apoptoz ve diğer hücre ölümü biçimlerinin nöronal hücre ölümünde önemli roller oynadığı görüşüne katkıda bulunur. Bununla birlikte, yalnızca bir toksinin veya genin hücre ölümü üzerindeki etkisini inceleme eğiliminde olduklarından ve genellikle hastalarda gözlenen uzun vadeli dejenerasyonla ilişkili olmayabilecek hakaretlere akut maruz kalmayı içerdiklerinden modeller sınırlıdır. Bununla birlikte, nörodejeneratif hastalıklarda nöronal hücre ölümünün biyokimyasal mekanizmaları hakkındaki bilgileri önemli ölçüde arttırırlar.
İçindekiler
Alzheimer hastalığı
Alzheimer en yaygın nörodejeneratif hastalıktır. Klinik olarak ilerleyici hafıza kaybı ve kognitif bozukluk ile karakterizedir ve ciddi bunamaya neden olur. Alzheimer patolojisi, hipokampus bölgelerinden orta ve büyük piramidal nöronların kaybını, amiloid filamentleri içeren hücre dışı plakların ve hiperfosforile tau’dan oluşan hücre içi nörofibriler ganglionların varlığını içerir. Ailesel Alzheimer hastalığına, amiloid öncü proteini, presenilin-1 veya -2’deki mutasyonlar neden olur. Presenilinler, amiloid öncü proteininin hidrolitik işlenmesinden sorumlu amiloid peptitleri üreten 7-sekretaz aktivitesinde önemli bir rol oynar. Alzheimer mutasyonları, oligomerizasyona, fibril oluşumuna ve plak oluşumuna eğilimli biraz daha büyük bir peptit olan p-amiloid-42’nin üretiminin artmasıyla birlikte değişen işlemeye yol açar ve AD’de nöronal ölüme neyin neden olduğu net değildir.
Bununla birlikte, AD vakalarında apoptotik morfoloji bildirmemiş olan diğerleri buna itiraz etmiştir ve in vitro modeller, amiloid-beta’nın apoptozu indükleyebileceğini öne sürmektedir. Presnelin mutantları, nöronları apoptoz ve toksisiteye karşı duyarlı hale getirir. Gerçekten de, amiloid birikiminin Alzheimer hastalığında artan uyarılabilirliğe neden olduğu öne sürülmüştür ve NMDA reseptörü aşırı aktivasyonunun, bir sıçan modelinde amiloid kaynaklı dejenerasyonla spesifik olarak bağlantılı olduğu öne sürülmüştür. Ayrıca, uyarıcı toksisitenin Alzheimer hastalığının sonraki aşamalarında daha önemli bir rolü olabileceği öne sürülmüştür. Otofaji, Alzheimer modelleriyle ilişkilendirilmesine rağmen, hücre ölüm yolunun bir parçası olduğuna dair bir kanıt yoktur.
Parkinson hastalığı
PH ikinci en yaygın nörodejeneratif hastalıktır ve özellikle 55 yaş üstü insanları etkiler. Patolojik olarak, substantia nigra’daki dopaminerjik nöronların dejenerasyonu ve hayatta kalan nöronlarda eozinofilik intrasitoplazmik inklüzyonların (Lewy cisimcikleri) varlığı ile karakterizedir. Bu, bradikinezi, titreme ve sertliğin klinik özelliklerinin en yakın nedeni olan striatumda dopamin tükenmesine yol açar. Parkinson hastalığının klinik semptomları, substantia nigra’daki dopaminerjik nöronların yaklaşık %50-60’ı kaybolduğunda ortaya çıkar. Bu nedenle PD, gözlemlenen klinik özelliklerden nöronal kaybın doğrudan sorumlu olduğu nörodejeneratif bir hastalığa iyi bir örnektir. Parkinson hastalığının nedeni muhtemelen genetik yatkınlık, çevresel toksinler ve yaşlanma gibi hem kalıtsal hem de aralıklı Parkinson hastalığının başlamasında ve ilerlemesinde önemli faktörler olabilecek çok faktörlüdür. Bugüne kadar, en az 13 PARK genindeki mutasyonlar, ailesel PH patogenezi ile ilişkilendirilmiştir. Bunlar, sinu-klein, parkin, PTEN kaynaklı kinaz 1 (PINK1), DJ-1, lösin açısından zengin kinaz2 (LRRK2) ve ubikuitin karboksi-terminal hidrolaz L1 (UCHL1) proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyonları içerir. Bunların arasında Parkin ve UCHL1, hasarlı veya yanlış katlanmış proteinleri parçalayan ubikuitin-proteazom sistemine (UPS) bağlıdır. Ek olarak, Parkin, PINK1, DJ-1 ve Omi/Htra2 dahil olmak üzere bu genlerin birçoğu mitokondri ile ilişkilidir ve mitokondriyal fonksiyonda ve oksidatif strese dirençte rol oynayabilir. Parkinson hastalığında dopaminerjik nöronların kaybını başlatan moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.
Postmortem PD substantia nigra dokusundaki nöromelanin içeren hücrelerde TUNEL boyama ile kombinasyon halinde apoptotik kromatin kümelerinin varlığı, apoptozun PD’de nöronal kayba katkıda bulunduğunu düşündürür, ancak diğerleri bu bulguları doğrulayamadı. Aktif kaspaz-3 de bu hücrelerde gözlendi. PD beyninin ölüm sonrası çalışmalarında dışsal apoptoz yolunun bir rolü olduğuna dair kanıtlar da vardır. Bu seviyeler, PH hastalarının orta beyinlerinde artan TNFa, çözünür Fas ve FAS adaptör proteini FADD seviyeleri ile ilişkilidir. Önemli olarak, PD beyinlerinde substantia nigra içeren nöronlarda artan kaspaz-8 aktivitesi tespit edildi.
Mutant a-sinükleinin indüklenebilir ifadesi, proteaz aktivitesini azaltır ve mitokondriyal kaynaklı apoptoza duyarlılığı arttırır. Nigrostriatal sistemde bir hedef a-sinükleinin aşırı ekspresyonu, yeni bir PD hayvan modeli sağladı. Bu modelde kaspaz-9 aktivasyonu ile siyah dopamin nöronlarının seçici dejenerasyonu vardır. Daha sonraki araştırmalar bu hipotezi desteklemese de, bazı erken çalışmalar PH’de uyarılmanın bir rolü olduğunu öne sürdü, ancak PB’de ACD’nin bir rolü olabilir. Yakın inceleme, PD hastalarında substantia nigra’dan pigmentli nöronlarda otofaji benzeri yapıları ortaya çıkardı. Substantia nigra’daki katekolamin nöronlarındaki nöromelanin granüllerinin çift zarla sınırlı olduğu ve aslında hücreyi sitozolde ölümcül birikimden korumak için dopamin ve metabolitlerini yakalayan otofajik korpuslar olabileceği bildirilmiştir. Bu bulguları desteklemek üzere, dopamin ve MPP+’nın insan nöroblastom hücrelerinde ACD’yi indüklediği gösterilmiştir.
Huntington hastalığı
HD, birkaç trinükleotit tekrar bozukluğundan biridir ve huntingtin proteininin N-terminalinde lokalize olan bir CAG tekrarının baskın bir genetik genişlemesinden kaynaklanır. CAG dilatasyonunun uzunluğu hastalığın başlangıç yaşı ile ters orantılıdır. Ana klinik prezentasyon, neonörondaki medyan spinal nöronların seçici kaybının bir sonucu olarak genelleştirilmiş istemsiz hareketlerin ortaya çıkmasıdır. Hastalığın patolojisi, mutant av ile nükleer inklüzyonların varlığı ile karakterize edilir. Yüksek aslına uygun nöronal ölüm, toksik mutant av parçalarının birikmesiyle ilişkilendirilebilir, çünkü avlanma CAG tekrarının 35’in üzerine çıkması nöronal ölümle sonuçlanır. Etkileşen bir dizi protein tanımlanmış olmasına rağmen, yırtıcılığın fizyolojik rolü bilinmemektedir.
Kaspazların HD beyinlerde aktive olduğu gösterilmiştir. İlginç bir şekilde avı, toksik olabilen poliglutamin kanalını içeren kesik parçalar üreten kaspazlar için bir substrattır. Uyarıcı toksisitenin HD patogenezinde rol oynadığı öne sürülmüştür. HD’de kaybolan ara dikenli nöronlar, korteksten glutamat salan nöronlar tarafından innerve edilir ve glutamat reseptörü agonistleri sıçan striatumuna uygulandığında seçici olarak dejenere olur. Erken evre HD hastalarının beyinlerinin ölüm sonrası analizi, NMDA reseptörü agonisti, kinolinik asit ve bunun öncüsü 3-hidroksi-kinurenin düzeylerinin arttığını göstererek, bunun HD’de endojen bir uyarıcı toksin olarak işlev görebileceğini düşündürür. Ek olarak, mutant östenin ekspresyonu, azalmış glutamat alımı, değiştirilmiş kaçakçılık ve glutamat reseptör fonksiyonları dahil olmak üzere glutamat nörotransmisyonundaki değişikliklerle ilişkilidir.
Farklı CAT mutantlarını eksprese eden transgenik farelerden alınan dikenli kültür ortamı, eksitotoksik hasara karşı daha duyarlı olmasına rağmen, in vivo deneyler çelişkili sonuçlar vermiştir. Bununla birlikte, HD hastalarında mutant Catch ifadesi ile toksisite arasında doğrudan bir bağlantı gösterilmemiştir. Otofaji avlanma ile indüklenir, ancak bunun ACD ile ilgili olup olmadığı bilinmemektedir. İronik olarak, bazı mutant avlanma biçimleri nöronları hücre ölümünden koruyabilir.
iskemi
İskemi veya inme, beyindeki oksijen, glikoz ve beslenme desteğinin tükenmesine yol açan kan dolaşımının kesintiye uğraması sonucu oluşan akut bir durumdur. Nöronlar, ATP üretmek için sürekli bir oksijen ve glikoz kaynağına bağlı olduğundan, iskemi sırasında ATP kaybı, su ve hücre şişmesine, parçalanmasına ve hücre ölümüne yol açan iyonik gradyanların hızlı bir şekilde dağılmasına yol açar.
İskemi, ilk nöbetten günler sonra ortaya çıkan akut ve gecikmiş nöronal ölüm ile karakterizedir. Hücre ölümünün ilk aşaması nekrotiktir ve geç ölüm apoptozdur. İskemik çekirdekteki nöronal ölüm nekrotik olma eğilimindeyken, apoptoz gölgeler bölgesindedir, bu da hasarın şiddetinin hücre ölümü modunu belirlediğini düşündürür. Hücre ölümünün her iki aşaması da NMDA reseptörlerinin antagonizması ile inhibe edilebilir. Bu hücre ölümü eksitotoksiktir, dolayısıyla nekroz ve apoptozu indükleme açısından aynı özellikleri paylaşır. Beclin 1’in yukarı regülasyonu, otofajinin iskemi sırasında, otofaji belirteci LC3’ün iskemik nöronlardaki vakuolar yapılara hücre altı yeniden dağılımı ile meydana geldiğini gösterir. Bununla birlikte, ACD kesin olarak kanıtlanmamıştır.
kaynak:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6213751/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4514105/
https://www.nature.com/articles/cddis2017286
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]