Monoklonal antikorlar, kanser hücrelerinde bulunan bir hedef antijene karşı özel olarak tasarlanabilir. Primer onkogenlerin ve spesifik tümör antijenlerinin keşfinden sonra, farklı kanser türlerine karşı birkaç terapötik mAb onaylanmıştır. Epitel hücre yüzey antijenine karşı MAB 17-1A adlı bir antikor, adenokarsinomları tanımlamak için ilk kez 1994 yılında onaylandı ve kolorektal kanserin ölüm oranını ve insidansını azaltmada etkili oldu.
Kimerik bir anti-CD20 antikoru olan Rituksimab, B hücreli non-Hodgkin lenfoma tedavisi için 1997 yılında onaylanmıştır. Rituximab, B hücreli tümörlerde ifade edilen CD20 antijeni ile etkileşime girer ve daha sonra etkili bir bağışıklık tepkisi yoluyla habis hücreleri ortadan kaldırır.
Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), kanser gelişimi ve metastazında yer alan birçok insan kanser hücresinde ifade edilen başka bir antijenik moleküldür. Tamamen hümanize bir anti-EGFR mAb’nin in vitro ve in vivo olarak kanser büyümesini azalttığı rapor edilmiştir. Kimerik bir IgG1 olan Cetuximab (Erbitux®, C225), EGFR’ye bağlanır ve reseptörün içselleştirilmesini ve bozulmasını indükler. Bu mAb, metastatik EFFR eksprese eden kolorektal kanserli (mCRC) hastaların tedavisi için onaylanmıştır. Panitumumab (Vectibix®, Amgen), CRC’yi tedavi etmek için kullanılan tamamen insan IgG2’ye karşı EGFR’dir. Başka bir EGFR-hedefli mAb, Necituzumab (Portrazza®), metastatik skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastaların tedavisi için belirtilen hümanize bir IgGl’dir.
Bir başka popüler hümanize mAb olan trastuzumab (Herceptin®), meme kanseri tedavisi için onaylanmıştır. Herceptin, meme tümör hücrelerinde eksprese edilen HER2 proteinine bağlanan bir IgG1 mAb’dir ve HER2 aşırı ekspresyonu olan meme tümörlerini tedavi etmek için kullanılabilir (meme kanseri hastalarının yaklaşık %30’u). Pertuzumab (Perjeta®) ve Ado-trastuzumab emtansin (Kadcyla®), HER2’yi hedefleyen diğer IgG1 mAb’lerdir.
Abluka immünoterapisi başka bir antitümör yaklaşımıdır. Programlanmış hücre ölüm proteini 1 (PD-1) ve sitotoksik T lenfosit sitotoksik protein 4 (CTLA-4) gibi bağışıklık kontrol noktası molekülleri, kanser hücrelerinde eksprese edilir ve kanser hücrelerine karşı bağışıklık tepkisinin baskılanmasına yol açan inhibitör reseptörler olarak işlev görür. Anti-PD1/PD-L1 tedavisinin akciğer, karaciğer, kan ve cilt kanseri gibi çeşitli kanser türlerinin tedavisinde umut verici sonuçlar verdiği gösterilmiştir.
Nivolumab (Opdivo®), metastatik melanom, metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve metastatik skuamöz hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisi için onaylanmış, PD-1’e karşı tamamen insan IgG4 mAb’dir. Pembrolizumab (Keytruda®), PD-1’i hedefleyen hümanize bir IgG4 mAb’dir ve ayrıca melanom, akciğer kanseri ve lenfoma için de onaylanmıştır. CTLA4, Ipilimumab (Yervoy®) adı verilen bir insan IgG1’i tarafından inhibe edilebilen başka bir kontrol noktası molekülüdür. CTLA4, T hücresi inaktivasyonunda, özellikle T hücresi genişlemesinin erken aşamalarında önemli bir rol oynar. Bu nedenle ipilimumab, T hücresi aktivasyonunu iyileştirebilir ve tümöre karşı bağışıklık tepkisini destekleyebilir.
mAb’ler, tümörle ilişkili antijenleri taklit edebildikleri için kanser tedavisinde düşünülmüştür. İdiotip, antikor molekülünün değişken alanındaki antijen bağlama bölgelerine karşılık gelir. Anti-self mAb’ler, tümör antijenlerini taklit edebilir ve tümör aşılaması için vekil antijenler veya aşılar olarak kullanılabilir. ACA125, CA125 tümör antijenini taklit eden bir anti-fare monoklonal antikordur. ACA125’in, uzun süreli hayatta kalma ile ilişkili bir yumurtalık kanseri hastası popülasyonunda bir anti-otoimmün bağışıklık tepkisini uyardığı gösterilmiştir. Benzer şekilde, karsinoembriyonik antijen epitopunu (CeaVac) taklit eden sahte antijenik fare mAb’leri alan ilerlemiş CRC’li hastalarda iyi sonuçlar gösterilmiştir. Disialoganglioside GD2’yi taklit eden başka bir antisens mAb olan TriGem de melanom hastalarında ümit verici sonuçlar göstermiştir.
mAb’nin Fv bölgesinden ve bakteriyel toksinden oluşan füzyon proteinleri de ‘rekombinant immünotoksinler’ olarak bilinen başka bir kanser tedavisi stratejisi olarak kabul edilir. Psödo-enterotoksinlerden türetilen immünotoksinler, katı tümörlerin yanı sıra lenfomalar ve lösemilere karşı etkili bir yanıt gösterdi.
Tümör hücrelerine karşı mAb’lerin kullanıldığı radyoimmünoterapi de etkili bir terapötik yaklaşım olarak kabul edilmiştir. Bu amaçla, mAb’ler, radyoizotopu hedef hücrelere iletmek için iyot-131 ve itriyum-90 gibi radyoizotoplarla etiketlenebilir. İyot-131 ve itriyum-90, Hodgkin hastalığı ve lenfomaların tedavisinde kullanılmıştır. Kanser tanısında radyoaktif olarak işaretlenmiş mAb’lerin kullanımı, immünofloresan adı verilen tanısal görüntüleme kullanılarak da gösterilmiştir. Umut verici sonuçlara rağmen, mAb’lerin kanser tedavisinde uygulanmasının önünde, normal hücreleri etkilemeden spesifik hedefleme ve ayrıca kanser hücrelerinin ilaç direnci gibi bazı engeller vardır.
İçindekiler
Graft-versus-host hastalığının tedavisinde mAb’lerin terapötik uygulamaları
OKT3 (insan CD3’üne karşı bir murin IgG2a antikoru) ve IL-2 reseptörüne (CD25) karşı bir antikor dahil olmak üzere iki monoklonal antikorun allogreft reddini azalttığı doğrulanmıştır.
Graft-versus-host hastalığı (GVHD), hastalarda kemik iliği naklinin ölümcül bir komplikasyonudur. GVHD, aktif olmayan vericinin T hücreleri, konakçıdaki majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) molekülleri ile etkileşime girerek bağışıklık sisteminin daha fazla miktarda sitokin aktive etmesine ve salmasına neden olduğunda ortaya çıkar. Aktivasyonlarından önce T hücrelerini hedeflemek, GVHD’yi inhibe etmede etkili olabilir. CD25’in T hücreleri üzerinde ifadesi, aktivasyon aktivasyonunda önemli bir adımdır. Bu nedenle anti-CD25 monoklonal antikor ile mAb tedavisi, T hücrelerini inhibe edebilir ve etkili bir terapötik ajan olabilir. Bununla birlikte, konakçıda murin antikor üretimi ve HAMA yanıtı, bu mAb’lerin etkinliğini etkileyebilir.
Diğer nakil sonrası komplikasyonların tedavisinde mAb’lerin kullanımı da gösterilmiştir. Rituksimab, nakil sonrası lenfoproliferatif bozukluğun tedavisinde kullanılan bir anti-CD20 mAb’dir. Ek olarak, bir anti-LFA1 mAb olan odulimomab’ın böbrek nakli sonrası iskemik hasara ve reperfüzyona karşı koruyucu bir işlevi olduğu gösterilmiştir. Başka bir hümanize mAb olan Daclizumab (Zynbryta®), IL-2 reseptörünü hedefler ve böbrek naklinin akut reddi riskini azaltır.
Astım tedavisinde mAb’lerin terapötik uygulamaları
Kanda yükselmiş immünoglobulin E (IgE) seviyeleri, hava yollarında aşırı duyarlılığa neden olan alerjik astımın patogenezinde önemli rol oynar. Astımlı hastalarda hastalık şiddetini yönetmek için, IgE’ye karşı hümanize monoklonal antikorların veya astımlı enflamasyonun başlamasında veya devam etmesinde yer alan sitokinlerin kullanımı dahil olmak üzere yeni terapötik yaklaşımlar geliştirilmiştir. Orta ila şiddetli alerjik astımı olan hastalarda, IgE’ye karşı hümanize rekombinant antikorların uygulanmasının, astım semptomlarının yanı sıra kanda daha düşük IgE seviyelerine yol açabileceği gösterilmiştir. Bu antikorlar etkilerini serbest IgE ile bir kompleks oluşturarak gösterebilirler, bu da IgE’nin mast hücreleri ve bazofillerde eksprese edilen reseptörleri ile etkileşiminin inhibisyonuna yol açar. İnsanlaştırılmış bir mAb olan Omalizumab (Xolair®), IgE’nin reseptörüne (FcɛR1) bağlanmasını inhibe eder ve şiddetli astımı olan hastalarda yeterli etkinlik göstermiştir.
IL-4, IL-5, IL-13 ve IL-9 sitokinlerini hedeflemek, eozinofilik alerjik astımın tedavisinde etkili bir yaklaşım olabilir. IL-4, çeşitli bağışıklık hücrelerinde ifade edilen IL-4R reseptörüne (IL-4R) bağlanarak çalışan Th2 hücre farklılaşmasının önemli bir aracısıdır. IL-4R’ye karşı bir monoklonal antikor olan Dupilumab (Dupixent®), orta ila şiddetli astımı olan hastalar için onaylanmıştır. İnterlökin-5’in hedeflenmesi, eozinofil olgunlaşması, aktivasyonu ve idamesindeki rolü nedeniyle astım semptomlarını azaltmada etkili olabilir.
Mepolizumab (Nucala®), Reslizumab (Cinqair®) ve Benralizumab (Fasenra®), eozinofilik astım için mAb’lere karşı IL-5 onaylıdır. Mepolizumab ve Benralizumab, çözünür IL-5’in eozinofiller üzerindeki reseptörü ile etkileşimini inhibe eder. Benralizumab, eozinofillerde ifade edilen IL-5R’ye bağlanır ve böylece IL5R sinyal yolunu inhibe eder. Ayrıca bu mAb, doğal öldürücü hücrelerde eksprese edilen FcyRIIIa ile etkileşerek eozinofil apoptozu indükleyebilir. IL-13, astımda düz kas kasılmasına neden olan B lenfositleri tarafından IgE üretiminde yer alan önemli bir sitokindir. Lebrikizumab ve Tralokinumab, IL-13’e karşı mAb’lerdir ve IL-13’ü nötralize ederek ve reseptörüne bağlanmasını inhibe ederek çalışırlar.
IL-9’u hedeflemek, mast hücre aktivasyonunu inhibe etmede etkili olabilir. İnsanlaştırılmış bir IgGl monoklonal antikoru olan MEDI-528, IL-9’u hedefler ve astım patogenezindeki işlevini inhibe eder. Tezepelumab (timik stromal lenf düğümlerini veya TSLP’yi hedefleyen antikor) ve Daclizumab (anti-IL-2Ra (CD25) zinciri) gibi diğer mAb’ler de tip 2 sitokinlerin (IL-5, IL-4 ve IL- gibi) indüklenmesini inhibe eder. 13) sırasıyla lenfositlerde Aktivasyonlarının inhibisyonu etkilidir.
kaynak:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21083479/
https://www.eurekaselect.com/88134/article/monoclonal-antibodies-treat-graft-versus-host-disease
https://ar.iiarjournals.org/content/37/11/5935
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]