Epigenetik, hastalıklarda yer alan DNA değişikliklerini tanımlamaya yardımcı olmak için kullanılır ve böylece ilaç geliştirmede keşfedilecek yeni potansiyel terapötik hedefler önerir.
İçindekiler
Epigenetik nedir?
Epigenetik terimi, gen ekspresyonunu etkileyebilen ancak genetik kodu etkilemeyen stabil, bağımsız DNA modifikasyonunun incelenmesidir. Bu değişiklikler, belirli genler açılıp kapatıldığında belirginleşir. Özünde, bir epigenetik değişim, kimyasal bir bileşiğin, aktivitesini düzenleme etkisine sahip tek bir gene bağlanmasıdır. Epigenom, genom içinde meydana gelen tüm bu epigenetik değişikliklere karşılık gelir.
Bu değişiklikler bölündükçe hücrelerde kalabilir ve bazı durumlarda yavrulara geçebilir, ancak bu değişiklikler DNA dizisini değiştirmez. Epigenom, diyet veya maruz kalma gibi bireysel faktörlerden etkilenebilir. Epigenetik, biyoloji ve sağlık hizmetlerinde popüler bir çalışma alanı haline geldi çünkü bilim adamları epigenetiğin öncelikle gen işlevi, protein üretimi, insan sağlığı ve hastalıklarla ilişkisini kabul ettiler. Aşağıdakiler, ilaç keşfi alanında epigenetiğin oynadığı rollerdir:
İlaç keşfinde epigenetik kullanımı
Epigenetik, araştırmacıların hastalığın nasıl ortaya çıktığını ve kalıtsal olduğunu daha iyi anlamalarına yardımcı oldu. Ayrıca hastalığın nasıl ilerlediğinin ve terapötik müdahaleye nasıl yanıt verdiğinin ortaya çıkarılmasında önemli bir rol oynamıştır. Birçok hastalığın altında yatan genetik faktörlerin olduğu ve bu ilgili mekanizmaları yeni kurulan epigenetik ilaçlarla hedefleyerek, ilaç geliştirme için tamamen yeni bir yol açtığı gösterilmiştir.
İlk FDA onaylı epigenetik ilaçlar yirmi yıldan daha kısa bir süre önce ortaya çıktı. O zamandan beri, araştırma tartışmaları devam ettikçe, daha fazlası üretildi ve epigenetiğin şimdi başta kanser olmak üzere çeşitli hastalıklar için yeni ilaç keşiflerine öncülük ettiği bir noktaya ulaştı. Hem gen hem de kodlayıcı olmayan RNA ekspresyonu için gerekli olan kromatin yeniden modelleme, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonunun epigenetik mekanizmaları, epigenetik kalıtım çalışmasında en çok odaklanılan alanlardır. Bu faktörler bir kişiyi tanımlamaya yardımcı olabilir.
Modern epigenetik, genomik ve epigenetik verilerin analizine yönelik yeni ve özel yaklaşımların kombinasyonuna dayanır. Bu uygulamalar sonucunda birçok çalışma epigenetiğin hastalığı nasıl etkilediğini ortaya koymuştur. Bu çalışmalar ayrıca yeni potansiyel terapötik hedeflerin belirlenmesine yardımcı olmuştur. Epigenetiğin kullanıldığı en geniş alan kanser olmakla birlikte, nörolojik bozukluklar ve otoimmün hastalıklarla ilgili çalışmalar da ileriye doğru büyük adımlar atmak için epigenetiği kullanıyor. Aşağıda, epigenetiğin kanser, nörolojik ve otoimmün hastalıklar için ilaç keşfini nasıl kolaylaştırdığına dair bilgiler bulunmaktadır.
Kanserde epigenetik
Epigenetik değişiklikler ve kanser arasındaki ilişki, farklı kanser türlerinde birçok kez incelenmiştir. 29 gen tarafından kodlanan 15 alt birimden oluşan oldukça polimorfik bir birim olan BRG-/BRM-bağlayıcı faktör (BAF) kompleksi, epigenetikte önemli bir çalışma alanıdır. Bunun nedeni, insan kanserlerinin yaklaşık beşte birinde mutasyona uğramasıdır. Şu anda kabul edilen görüş, BAF komplekslerindeki mutasyonların muhtemelen tüm insan kanserlerinin altında yatan ana nedenlerden biri olduğu yönündedir. Bu nedenle, kanserde ilaç keşfi için önemli bir odak noktası haline geldiler. Özellikle sinoviyal sarkom (SS) gibi kanserlerde spesifik bir BAF kompleksinde mutasyonlar tanımlanmıştır.
Bu tümörlerde başka hiçbir mutasyon görülmedi, bu da BAF mutasyonunun kanserin önemli bir potansiyel nedensel ajanı ve yeni terapötik ilaçlar için potansiyel bir hedef olduğunu doğruladı. Araştırmacılar, şu anda bu alanda bir tedavi olmadığı için BAF komplekslerini klinik olarak hedeflemeye ihtiyaç olduğunu kabul ediyor. Önümüzdeki yıllarda bu tür tedavilerin ortaya çıktığını görmeye başlayabiliriz.
Manto hücreli lenfomaya karşı epigenetik bir ilaç
Araştırma ekibi yakın zamanda bir sınıf I histon deasetilaz 6 (HDAC6) inhibitörü üretti ve yüzlerce farklı kanser hücresi türü arasında manto hücreli lenfoma (MCL) adı verilen bir lenfoma alt tipi için daha yüksek aktivite gösterdi. Bulguları Haematologica dergisinde yayınlandı. Araştırmacılar, bileşiğin etkinliğini kültürlenmiş hücrelerde, fare çalışmalarında ve MCL hastalarından çıkarılan hücrelerde gösterdiler. Bu modellerde hücre ölümünü (apoptoz) indükleyerek çalışır.
Kanseri tedavi etmek için epigenetik ilaçlar kullanmanın bazı avantajları kaydedilmiştir. Bu ilaçlar daha düşük toksisiteye sahiptir, pahalı değildir ve mutasyona uğramış kanser hücrelerinin farklılaşmasını tetikleme yeteneğine sahiptir. Ayrıca diğer ilaç türleri ile birleştirilebilir ve immünoterapinin etkisini artırma özelliğine sahiptir. Bununla birlikte, epigenetik kanser ilaçlarının etkinliğinde tutarsızlık olduğuna dair kanıtlar olduğuna dikkat edilmelidir. Kolorektal, akciğer ve pankreas kanseri ile ilişkili olanlar gibi katı tümörler, bu ilaçlara bir şekilde dirençli görünmektedir ve epigenetik ilaçlar, hematolojik maligniteler ve sarkomlara karşı daha etkilidir.
Nörolojik Hastalıklarda Epigenetik
Pek çok nörolojik hastalık epigenetik mutasyonlarla ilişkilendirilirken, Alzheimer hastalığı ile bu değişikliklerin belki de en önemlisi arasındaki bağlantı ortaya çıktı. Lisine özgü demetilaz 1 (LSD1), tanımlanan ilk histon demetilazdı. Son zamanlarda, araştırmacılar LSD1’in nörodejenerasyon ve felçte rol oynadığını göstermiştir. LSD1’in yetişkin farelerde etkisiz hale getirildiği yakın tarihli bir deneyde, araştırmacılar bu hayvanlarda nörodejenerasyon ve felç gözlemlediler. Araştırmacılar, LSD1’in Alzheimer hastalığında önemli bir rol oynadığını formüle ettiler. Bu ek çalışmalar AD ve frontotemporal demansı doğruladı. Daha ileri çalışmalar ve deneysel çalışmalarla epigenetik yoluyla ilaç keşfinin ilerleyeceğine inanılıyor, bu da Alzheimer hastalığı ve diğer nörolojik bozukluklar için yeni bir ilaç tedavileri sınıfına yol açabilir.
Meta-miras mekanizmalarını hedefleme: hususlar ve zorluklar
DNA metilasyonunda yer alan sınırlı sayıda enzim göz önüne alındığında, bu enzimlerin inhibisyonunun yaygın ve ciddi ters toksik etkilere yol açması muhtemel olduğundan, bunları uygun terapötik hedefler olarak kabul etme konusunda isteksizlik olmuştur. Epigenetik işaretler oluşturmaktan sorumlu enzimleri hedefleyerek kromatinin yeniden modellenmesine daha fazla odaklanırsak, endişelerden biri potansiyel yan etkiler olabilir. Bu inhibitörler, hastalıkla ilişkili genlerin yanı sıra normal hücre fonksiyonuyla ilişkili genler üzerinde bir etkiye sahip olabilir. Güvenlik ve etkinlik arasındaki denge çok ince bir çizgi olabilir. Alternatif bir seçenek, histon modifikasyonunun sürecini ve düzenlemesini hedeflemek olacaktır. Belirli rollere sahip çok sayıda protein gerektirdiğinden, bu tek işlev, bir kişinin belirli bir proteini seçici olarak hedefleme yeteneğine yardımcı olur ve böylece toksisite olasılığını sınırlar.
Ancak doğru hedefi belirlemek kolay olmayabilir. Ana zorluklardan biri, çoklu potansiyel hedefleri geçmek ve önceliklendirmektir. Anormal şekilde düzenlenmiş genlerde bir eksiklik yoktur ve hepsini test etmek çok zor olacaktır. Bununla birlikte, asıl avantaj, aramanın tarafsız doğası ve beklenmeyeni bulma yeteneğidir.
Otoimmün hastalıklarda epigenetik
Son olarak, çok çeşitli çalışmalar, otoimmün tiroid hastalığı (AITD), tip 1 diyabet (T1D), romatoid artrit (RA) ve sistemik lupus eritematozus (SLE) dahil olmak üzere birçok insan otoimmün hastalığıyla ilişkili epigenetik değişiklikleri başarıyla tanımlamıştır. Bu hastalıklar sistemik skleroz (SS) ve Sjögren sendromudur (SS). Yeni ilaç hedeflerinin belirlenmesine yol açacak olan bu hastalıkların patogenezi hakkında bilgi edinmeye odaklanarak çalışmalar devam edecektir.
kaynak:
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/epigenetics-and-drug-discovery-306821
https://www.nature.com/articles/nrc1279#citeas
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2011.00091/full
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]