T hücreleri, bir tür bağışıklık sistemi hücresidir. Düzenleyici T hücreleri (Treg hücreleri), sitotoksik T hücreleri ve yardımcı T hücreleri olmak üzere üç genel T hücresi türü vardır. Düzenleyici T hücreleri, yardımcı T hücrelerinin potansiyel olarak zararlı etkilerini baskılar. Düzenleyici T hücrelerinin işlevlerinden bazıları şunlardır:
• Otoimmün hastalıkların önlenmesi
• Alerji ve astımın baskılanması
• Maternal ve fetal immün toleransa aracılık etmek
• Oral toleransın düzenlenmesi
• Patojenlerin neden olduğu bağışıklık hastalıklarının baskılanması
• Zayıf uyaranlarla T hücresi aktivasyonunun baskılanması
• Yardımcı T hücrelerine karşı bağışıklık tepkisinin boyutunu kontrol etme
• Kommensal bakterilerin korunması
İçindekiler
Treg Hücre Türleri
Treg hücrelerinde bir dizi alt popülasyon vardır. Bunların en iyilerinden bazıları CD4, CD25 ve FOXP3’tür. Doğal Treg hücreleri, tüm CD4+ birlikte uyarılmış T hücrelerinin yüzde 5 ila 10’unu oluşturur. Hücre yüzeyi reseptörü IL-2’nin orta ila yüksek ekspresyonuna ve transkripsiyon faktörü FoxP3’ün hücre içi ekspresyonuna sahiptirler. Trl hücreleri büyük miktarlarda IL-10 ve daha küçük miktarlarda IL-3 üretir, ancak IL-4 üretmez. Tr1 hücreleri, kendi kendine toleransın indüklenmesinde ve gıda antijenleri gibi zararsız yabancı antijenlerin toleransında rol oynar. Efektör T hücrelerinin proliferasyonunu ve sitokin üretimini inhibe ederler.
Th2 hücreleri, Trl hücrelerine benzer, ancak TGF-β tarafından modüle edilir. IgA sentezine ve lökosit kemotaksisine yardımcı olurlar ve diğer bağışıklık hücrelerini baskılama yeteneğine sahiptirler. TGF-mu, mukozal yüzeylerde toleransı korumak için önemlidir. Bunun bir örneği oral toleranstır.
Treg hücrelerinin gelişimi
T hücreleri kemik iliğinde yapılır ve timus bezindeki spesifik bir kökenle ilişkilidir. Hepsi yüzey proteinleri CD4 ve CD8 olmadan başlar. Bu hücreler CD4-CD8- veya çift negatif (DN) hücreler olarak bilinir. Bu noktada hücre, genlerle etkileşime girmesi için timus korteksindeki hücrelere karşı test edilebilecek benzersiz bir molekül için genlerini yeniden düzenler. Pozitif replikasyon yaşayan ve CD4 ve CD8’i ifade etmeye başlayan T hücreleri, çift pozitif hücreler olarak bilinir. Çift pozitif Treg hücreleri, timustaki diğer hücrelerle etkileşime dayalı olarak seçilir. FOXP3’ü çoğaltmaya başlarlar ve olgun Treg hücreleri haline gelirler.
Otoimmüniteyi önleyin
Treg hücreleri timusta gelişir ve yaralanma veya iltihaplanma bölgesinden salınan kemokinler tarafından uyarıldığında salınır. Hücreler bölgeye ve yakındaki lenf düğümlerine göç eder. Burada immün baskılama, efektör hücrelerle doğrudan etkileşimlerden kaynaklanır. Treg hücreleri, aktivasyon ve klonal genişleme gibi otoreaktif T hücrelerinin aktivitelerini azaltabilir. Enfekte dokulardan kendi antijenlerini tanıyarak bağışıklık toleransını indükler ve sürdürürler. Sonraki bağışıklık tepkisi, hücre-hücre teması veya çözünür sitokinler ile modüle edilebilir.
Treg hücreleri ayrıca sitotoksik aktiviteye sahiptir. Hedef hücreler arasında CD4+ ve CD8+ T hücreleri, NK hücreleri, NKT hücreleri, monositler, dendritik hücreler ve granülositler bulunur. Treg’ler, CD8+ efektör bellek T hücrelerini kısıtlama yeteneğine sahiptir. Aktif ve efektör Treg hücreleri arasındaki denge, uygun bir bağışıklık tepkisi için esastır. Treg hücrelerindeki artışlar, otoimmün ve alerjik hastalıkların yanı sıra greft reddini önlemede faydalı olabilir. Tersine, Treg hücrelerinin azaltılması, tümörlere ve patojenlere karşı bağışıklığı artırabilir.
Düzenleyici T hücreleri nasıl çalışır?
T düzenleyici (T Reg) hücreler, periferik toleransı korumak, otoimmüniteyi önlemek ve kronik inflamatuar hastalıkları azaltmak için gereklidir. Bununla birlikte, sterilizasyon bağışıklığını inhibe ederek ve antitümör bağışıklığını azaltarak yararlı yanıtları da sınırlarlar. T Reg hücreleri, baskılayıcı etkilerine aracılık etmek için emrinde birden fazla mekanizmaya sahiptir. Dört ana etki modunda gruplandırılabilirler: inhibitör sitokinler tarafından baskılama, sitokinez ile baskılama, metabolik bozunma ile baskılama ve dendritik hücre (DC) olgunlaşmasını veya fonksiyonunu modüle ederek baskılama.
• İnhibitör sitokinlerin inhibisyonu: interlökin-10 (IL-10), dönüştürücü büyüme faktörü (TGF) ve yeni tanımlanan interlökin-35, T-hücre fonksiyonunun ana aracılarıdır. Hepsi inhibitör olmasına rağmen, farklı patojenlerde veya homeostatik koşullarda kullanımlarının kapsamı değişir, bu da örtüşmeyen bir fonksiyon olduğunu düşündürür.
• Sitoliz yoluyla baskılama: Fare ve insan T-reg hücrelerinin, granzim A veya granzim B ve perforin ile in vitro ve in vivo sitolize aracılık ettiği gösterilmiştir.
• Metabolik bozunma yoluyla bastırma: Son zamanlarda hedef hücreleri bastırmak veya öldürmek için bir dizi ilginç mekanizma ortaya çıkmıştır. Hücre yoksunluğu aracılı apoptoza, IL-2’nin CD25+ T Reg hücreleri tarafından hızlı tüketimi aracılık ederken, adenozinin periferik oluşumu ve transmembran kavşaklar yoluyla siklik AMP’nin hücre içi taşınması, hedef hücreyi iki güçlü inhibe edici moleküle maruz bırakır.
• DC olgunlaşmasını veya işlevini modüle ederek baskılama: İki mekanizma önerilmiştir. İlk olarak, sitotoksik T lenfosit antijen 4 (CTLA4)-CD80/CD86 etkileşimleri, triptofanın pro-apoptotik metabolitlerine katabolizmasını katalize eden güçlü bir düzenleyici molekül olan indolamin 2,3-dioksijenazın (IDO) salınmasını uyarır. İkincisi, MHC sınıf II moleküllerine bağlanan lenfosit aktive edici gen 3 (LAG3), lenfosit olgunlaşmasını ve işlevini inhibe eder.
Bu farklı mekanizmaların önemi değerlendirilirken birkaç karmaşık konu dikkate alınmalıdır. İlk olarak, T hücre fonksiyonu temasa bağlıdır, ancak spesifik mekanizmaların bu şekilde onun fonksiyonuna nasıl aracılık ettiği açık değildir (örn. sitokinler). İkincisi, bu mekanizmaların çoğu için birincil hedef hücrenin efektör T hücreleri ve/veya DC’ler veya diğer antijen sunan hücreler olup olmadığı açık değildir.
Önemli bir soru, T Reg hücrelerinin kaç mekanizma gerektirdiğidir. Tek çekirdekli bir mekanizma, çoklu yedekli mekanizmalar veya çoklu yedeksiz mekanizmalar olabilir. Mevcut veriler ikinci seçeneği desteklemektedir, ancak bu, dar bir şekilde tanımlanmış olmaya devam etmektedir ve dahil olan T Reg hücresinin tipine ve düzenleyici işlevine aracılık ettiği bağlama bağlı olarak değişebilir. Efektör T hücrelerinin bu baskılayıcı sürecin ‘masum’ tarafları olmayabileceği ve aslında T hücresi işlevini artırabileceği varsayılmaktadır.
T düzenleyici hücreler (T Reg), periferik toleransı korumak, otoimmün hastalıkları önlemek ve kronik inflamatuar hastalıkları azaltmak için gereklidir. Bununla birlikte, sterilizasyon bağışıklığını inhibe ederek ve antitümör bağışıklığını azaltarak yararlı yanıtları da sınırlarlar. T Reg hücrelerinin hem yararlı hem de zararlı etkileri olabileceği göz önüne alındığında, bunların etki mekanizmalarını tanımlamaya büyük ilgi vardır. Bu derlemede, T Reg hücrelerinin baskıya aracılık etmek için kullandıkları temel mekanizmaları açıklıyoruz ve bu mekanizmalardan birinin veya daha fazlasının T Reg hücre işlevi için gerekli olup olmadığını tartışıyoruz. Ek olarak, efektör T hücrelerinin bu baskılayıcı süreçte ‘masum’ olmayabileceği ve aslında T hücresi fonksiyonunu artırabileceği varsayılmaktadır.
kaynak:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784904
ftp://orbis.lfhk.cuni.cz/Acta_Medica/2010/2010_73.pdf
https://www.nature.com/articles/nri2343
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]