GH ve IGF-I, beynin gelişimi, olgunlaşması ve işlevinde kilit roller oynar. Aslında, beyinde BHR’nin varlığı nörolojik gelişim sırasında çok erken tespit edilir. Bu, büyüme hormonunun reseptörleriyle etkileşime girebilmesi için beyinde bulunması gerektiği anlamına gelir. Bu beyin hormonu fetüsün ön hipofiz bezinden gelebilir, çünkü bu hormonun varlığı gebeliğin yedinci haftasında bu bezde tespit edilmiştir ve gebeliğin 10. haftasına kadar plazmada saptanabilir. Bununla birlikte, plazma GH’nin kolayca merkezi sinir sistemine (CNS) ulaşabileceği iyi bilinmesine rağmen, GH bağlama bölgeleri, plazma GH için taşıyıcı olarak hareket edebilecekleri koroid pleksusta yer almaktadır.
Bu nedenle, bir dizi veri, büyüme hormonunun merkezi sinir sisteminde de ifade edildiğini göstermektedir; burada düzenlemesi, hipofiz bezindeki büyüme hormonu eşdeğerinden ilginç bir şekilde farklı görünmektedir. IGF-I merkezi sinir sisteminde de eksprese edilir ve GH’nin neden olduğu ekspresyonu, insan embriyonik beynindeki nöral kök hücrelerde tespit edilmiştir. GH ve IGF-I, beyin hasarından sonra kritik bir dengeleyici rol oynar ve bu, ister deney hayvanlarında ister insan hastalarda GHD’ye sahip olsun, uzun süredir ortaya atılan ve ardından çok sayıda preklinik ve klinik çalışma ile kanıtlanmış bir hipotezdir.
Yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkabilecek çeşitli duyguların yanı sıra (artan kardiyovasküler hastalık, tip 2 diyabet ve böbrek hastalığı riski), bu çocuklar genellikle, özellikle kısa süreli hafızanın azalmasıyla kendini gösteren, zeka ve bilişte azalma gösterir. IGR’nin indüklendiği hayvan çalışmaları, hem hipokampusta hem de serebellumda azalmış hacim gösterdi, bu da nöronların kortekse gecikmeli iletimine ve dendritik ve aksonal gelişimde gecikmeye neden oldu. Ek olarak, kortikal kalınlaşma, nöron sayısında azalma ve miyelogenezde belirgin bir azalma vardır. Toplam beyin hacminde, özellikle serebral kortikal gri maddede azalma olan IUGR’li prematüre bebeklerde benzer sonuçlar bulunmuştur. Daha sonra görsel duygular gibi diğer beyin kusurlarıyla birlikte dikkat eksikliği olarak değiştirildi.
GH/IGF-I sisteminin fetal beyin gelişiminde önemli bir rol oynadığı artık açık olsa da, hipofiz büyüme hormonunun fetal uzunlamasına büyüme üzerinde hiçbir etkisi yoktur. IUGR bebeklerin fetal gelişim sırasında nöral kök hücreler tarafından büyüme hormonu üretiminde eksiklik veya eksiklik olduğuna dair veri yoktur. Bu hormonun serebral üretiminin nasıl düzenlendiği de bilinmemektedir, ancak her durumda, sunulan verilere dayanarak, İUBG’li bu çocuklarda büyüme hormonu tedavisinin hemen ardından başlatılması gerektiğine inanmak mantıklıdır.
Kısa boylu bir çocuk, boyunu artırmak için büyüme hormonu ile tedavi edilirse, tedavi genellikle 4-5 yaşından önce başlamaz, ancak bu yaşa kadar beyin zaten gelişmiştir. Benzer beyin eksiklikleri, daha belirgin olabilseler de, GHD tedavi edilmemiş çocuklarda görülür. Dikkat ve biliş eksikliği, yetersiz yürütücü işlevler ve kısa süreli hafıza bozukluğu, davranış bozuklukları da gösteren bu çocuklarda görülen olağan bilişsel bozukluklardır. Aynı şey diyabetli yetişkinlerde de oluyor, artı akıl sağlıkları daha da kötüye gidiyor. Bilişsel işlevlerdeki bu kusurlar, özellikle anormal hafıza hızı, fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme ile görselleştirildi. Büyüme hormonu replasman tedavisi hem çocuklarda hem de yetişkinlerde bu eksiklikleri düzelterek yaşam kalitesinde önemli iyileşmelere yol açar.
İçindekiler
GH bu önemli eylemleri bilişsel işlevde nasıl uygular?
Büyüme hormonu, hipokampa bağlı uzamsal öğrenme ve hafızanın kritik bir düzenleyicisi gibi görünmektedir. Bu nedenle, kolinerjik nöronlardaki değişiklikler, hipokampal glutamaterjik ve GABAerjik sinapslardaki dengesizliklerden kaynaklanan hafıza eksikliklerini yansıtabilir. Ek olarak, büyüme hormonu beyne giden kan akışını arttırır ve PI3K/Akt yolaklarını aktive ederek Glut4 veziküllerinin plazma zarına translokasyonunu uyarır, böylece glikozun nöronlara girmesine izin verir ve uyarıcı sinaptik iletimi arttırır. Bu çalışmalar sıçanlarda yapılmış olmasına rağmen, yaşlı bir kadından alınan son veriler, HGH uygulamasından önce ve 1 ay sonra pozitron emisyon tomografisi ile ölçülmüştür. Bu analize göre büyüme hormonunun sadece hipokampusta değil hemen hemen tüm kortikal bölgelerdeki etkilerini desteklediği tespit edildi. Büyüme hormonunun biliş ve beynin metabolik aktivitesi üzerindeki bu etkileri, muhtemelen hormonun hem fizyolojik koşullarda hem de beyin hasarı sonrasında yetişkin nörojenezi üzerindeki etkilerinden kaynaklanmaktadır.
GH’nin beyindeki doğrudan etkilerinin yanı sıra, bazı etkilerinin IGF-I, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ve eritropoietin gibi çeşitli nörotrofik faktörlerin ekspresyonunun indüklenmesi aracılığıyla olması mümkündür. (EPO), vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF), epidermal büyüme faktörü (EGF) ve bazı sitokinler. Daha önce de belirtildiği gibi, hipofiz bezinin hormon salgılaması yaşla birlikte kademeli olarak azalır. Sonuç olarak, yetişkin insanlar bilişsel işlevlerinde, özellikle kısa süreli hafızalarında ve yaşam kalitelerinde bozulmalar yaşarlar. Bu nedenle, yaşlı yetişkinler, büyüme hormonu replasman tedavisi ile tersine çevrilebilen bir BHE tipine sahiptir.
HGH uygulamasıyla tam veya kısmi düzeltmeye tabi olan, klasik olmayan GHD’nin geliştiği başka patolojik durumlar vardır. Bu, örneğin serebral palsi, travmatik beyin hasarı, inme, T5-T6’da omurilik yaralanmaları veya sensörinöral işitme kaybı ve hatta merkezi veya periferik sinir yaralanması olan çocuklar için geçerlidir.
Gruptan elde edilen veriler, serebral palsili çok sayıda çocuğun %70’inin normal büyüme hormonu salgılamadığını göstermektedir. Bu GHD’nin neonatal yaralanmadan mı yoksa eksik IGF-I üretimine yol açan yüksek spastisitenin bir sonucu mu olduğu bilinmemektedir. Ancak her halükarda bu çocuklara büyüme hormonu verilmesi, hareket terapisinin yanı sıra çok faydalıdır ve kaybolan beyin fonksiyonlarının geri kazanılmasına yardımcı olabilir. İnme sonrası travmatik beyin hasarında benzer gelişmeler, hem sıçanlarda hem de insanlarda büyüme hormonu uygulaması ve rehabilitasyonundan sonra görüldü.
Omurilikte, T5-T6’nın üzerindeki yaralanmalarda, omurilikten sempatik düğüm zincirine giden afferent girdilerde bir kayıp vardır, bu da hipotalamusa katekolaminlerin azalmasına veya hiç gitmemesine neden olur. Bu durumun sonucu hipotalamus altında somatostatin salgılanmasının artması ve dolayısıyla büyüme hormonu salgılanmasının azalması veya azalmasıdır. Bu GHD, yıllar önce omurilik yaralanması olan hastalarda bildirilmiştir. Ancak 2007 yılında omurilikte büyüme hormonu tarafından çoğalması ve farklılaşması stimule edilen nöral kök hücreler olduğu için bu hastalara hormon ve rehabilitasyon tedavisi vermeye başlayana kadar büyüme hormonu tedavisi görmediler. Sonuçlar henüz yayınlanmazken, birçok durumda iyi veya çok iyi sonuçlar elde edildi.
Örneğin, 16 yaşındaki bir çocuğun tam bir omurilik yaralanması vardı. Hasta 6 yıl sonrasına kadar kollarını hareket ettirememesine rağmen ağzına ulaşamadı ve büyük bir spazm geçirdi. Bu hasta, rehabilitasyon tedavisi ve BH’dan 2 yıl sonra yürüteç yardımıyla yürümeye başlamış, hastaneden taburcu olduktan 10 yıl sonra yürüteç ihtiyacı olmasına rağmen günde 5 km kendi başına yürüyebilmiştir.
Son zamanlarda bu tür hastalara GH uygulamasının güvenli ve etkili olduğu bildirilmiştir. Büyüme hormonunun omurilik üzerindeki etkileri, L2 düzeyinde kaudal regresyon sendromu olan küçük bir çocukta açıkça gösterilmiştir. Beş yıl sonra, üç aylıkken tedaviye başlanan hasta, sakrum yetersizliğine rağmen bastonla yürüyebiliyordu. Yerden yardımsız kalkabiliyor, bacak ve ayaklarda tam hassasiyet ve sfinkter kontrolü mevcuttu. Bu, omurganın büyümemesine rağmen, bacakları, ayakları ve sfinkterleri tamamen devre dışı bırakarak yeni omurilik köklerinin oluştuğunu gösterir. Dünyada bir ilk olan bu etkiler ancak büyüme hormonuna bağlanabilir.
Sensörinöral işitme kaybı, büyüme hormonu salgılanmasında veya sinyal yollarında değişiklik olan bebeklerde olduğu kadar perinatal sorunları olan bebeklerde de oldukça yaygın bir bulgudur. Serebral palsili çocuk 3.5 aylıktan itibaren büyüme hormonu ve spesifik işitsel uyarı ile tedavi edildi ve 14. aydan sonra tamamen normale döndü. Büyük olasılıkla, işitme bozukluğunun iyileşmesi, büyüme hormonunun kokleanın duyu epitelinde bulunan kök hücrelerden saç hücrelerinin üretimi üzerindeki etkisinden kaynaklanmaktadır. Bu kök hücreler sadece çok küçük çocuklarda bulunur ve büyüme hormonu çoğalmasına ve farklılaşmasına yanıt verir. Bu, bu hormonun uygulanmasıyla telafi edilen bilinen ilk işitme kaybı vakasıdır.
Büyüme hormonu ayrıca merkezi ve periferik sinir yaralanmaları için umut verici bir tedavidir. Örneğin, serebral palsili çocuklarda yaygın bir bulgu, retinadan oksipital kortekse gecikmiş iletimdir, ancak bu, bir taksoskop kullanılarak büyüme hormonu ve görsel stimülasyon uygulanarak düzeltilmiştir.
Bu durumda, hormonun optik sinirdeki lif sayısını artırması ve miyelogenezi teşvik etmesi muhtemeldir. GHD’nin nedeni olan bulbar astrositom için beyin ameliyatından 15 yıl sonra tedavi edilmemiş bir GHD hastasında benzer bir rejenerasyon sağlandı. Ameliyat, kranial sinir çiftleri IX, X ve XII’nin iyatrojenik felcine bağlı olarak ses tellerinde felç ve orofarengeal yapılarda yemek borusunun birincil peristaltizmine neden oldu. Bu nedenle hasta konuşamıyor, yutkunamıyor, dili körelmiş, ses telleri felç olmuştu. Ayrıca ağzı sürekli olarak yüksek yoğunluklu mukozal sempatik tükürük ile doluydu ve uyku apnesinin şiddeti ve sıklığı nedeniyle geceleri volümetrik ventilasyona ihtiyaç duyuyordu.
Bulber cerrahiden 15 yıl sonra kraniyal sinir çifti yaralanmasında iyileşme görüldü. Bu hasta dilini hareket ettiremedi, köreldi ve ağızda sürekli yüksek yoğunluklu müköz tükürük (sempatik tükürük) birikimi vardı. Büyüme hormonu (1 mg/gün, 5 gün/hafta) ve konuşma terapisi ile dört aylık tedaviden sonra dilin boyutu genişledi ve büyük hareketlilik gösterdi. Böylece hasta konuşmaya başladı ve tükürük toplamayı bıraktı. Dört ay sonra, bu ileri hareketler net bir şekilde düzeldi ve sekiz ay sonra ses tellerinde sunum sırasında felç olduğu için ses telleri normal hareket etmeye başladı. Sonuç olarak, hasta hastaneden taburcu edildiğinde fonksiyon bozukluğundan fiilen kurtulmuştur.
Yaklaşık 15 yıldır yoğun bir oral rehabilitasyon tedavisi gören hasta başarılı olamayınca, büyüme hormonu verilmesinin hasarlı kafa sinirlerinin iyileşmesinden sorumlu olduğu açık görünüyor. Ayrıca sıçanlarda GH uygulamasının, siyatik sinirlerinin koptuktan sonra tam fonksiyonel restorasyonu ile sonuçlandığını ve çok sayıda akson ve Schwann hücresinin ortaya çıkmasına neden olduğunu gösterir.
Özetle büyüme hormonunun, yaralanma meydana geldiğinde merkezi ve periferik sinir sisteminin gelişiminde, işlevini sürdürmesinde veya onarımında birçok önemli rol oynayan bir hormon olduğu bu ve diğer birçok veriden anlaşılmaktadır. Bu etkilerin organizmanın boyuna büyümesiyle hiçbir ilgisi yoktur. Ancak, gerçekten hormon replasman tedavisine ihtiyaç duyduklarında, tedavi edilmemiş büyüme hormonu olan çocuklarda veya yetişkinlerde görülmez.
kaynak:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6121435/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30081594/
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01007071
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]