Psikolojik işlevlerin belki de en doğru göstergesi uyku-uyanıklık döngüsüdür. Bu kaçınılmaz değiştirilebilir durumlar birlikte fizyolojide meydana gelen her şeyin matrisidir ve ritimleri homeostaz ve farklı nöronal yapıları ve farklı nöronal substratları içeren sirkadiyen süreçlerle düzenlenir. Uyku-uyanıklık döngüsünün hipotalamik regülasyonu, uyku-uyanıklık regülasyonunda yer alan birkaç nöropeptit üreten nöronların katılımıyla ilgili hale gelir. Bu makale, hipokretin sistemi ve lateral hipotalamik bölgedeki (LHA) melanin konsantre edici hormon (MCH) üreten nöronlara odaklanarak hipotalamusun uyku-uyanıklık döngüsünü düzenlemesini incelemektedir.
İçindekiler
Oreksinerjik nöronlar
Pre-oreksin proteini, uyarıcı nöropeptitler veya A ve B (hipokretinler 1 ve 2) üreten öncü proteindir. 33 amino asit ve 3.5 kDa yapıya sahip Orexin A (hypocretin 1), fizyolojik önemini yansıtacak şekilde farklı memelilerde tamamen korunmuştur. Orexin B (hypocretin 2), Orexin A’ya %46 benzerlik gösteren 2.9 kDa’lık 28 amino asitli bir polipeptittir. LH’deki nöronlar, beyin ve omurilik boyunca geniş bir şekilde dağılmıştır. Orexin, eksprese edilen iki tip G proteinine bağlı reseptör aracılığıyla hedef nöronları uyarır. Oreksin reseptörü 1 (OX1R) ağırlıklı olarak locus ceruleus’ta (LC) ifade edilir ve oreksin reseptörü 2 (OX2R) ağırlıklı olarak kavisli çekirdek (Arc), hipotalamus (VMH), LH ve TMN’de ifade edilir. Hem OX1R hem de OX2R, rafe çekirdeğinde ve ventral tegmental alanda (VTA) ifade edilir.
Diğer uyanıklığı teşvik eden nöronlara benzer şekilde, oreksin nöronları, NREM ve REM uykusu sırasındaki en düşük oreksin seviyeleri ile tutarlı olarak, oreksin seviyelerinin en yüksek olduğu ve susturulduğu aktif uyanıklık sırasında esas olarak aktiftir. Oreksin ve aktivitelerini etkileyen nörotransmitterler dahil olmak üzere çeşitli nöronal yollar tarif edilmiştir. Arc projesinde nöropeptit Y (NPY) ve agouti ile ilişkili peptit (AgRP), oreksin nöronlarına yansıtılır. Ayrıca medyan raphe/medial çekirdekteki serotoninerjik nöronlar ve ventrolateral prefrontal çekirdekteki (VLPO) GABAerjik nöronlar, aksonları oreksin nöronlarına gönderir.
VLPO, nöronlar hipnotik adenosin, prostaglandin D2 ve VLPO hasarı tarafından aktive edildiğinden NREM ve REM uykusunu azaltır. Oreksinerjik nöronlar ayrıca stria terminalis (BST), supraventriküler alan ve dorsal hipotalamusun (DMH) yatak çekirdeklerinden gelen nöral projeksiyonlar tarafından hedeflenir ve üst kiazmatik çekirdekten (ana sirkadiyen saat) nöral projeksiyonlar alır; SCN ve nöronlar oreksinerjik nörotransmisyon henüz tanımlanmamıştır.
LH’deki oreksinerjik nöronlar nadir olduğundan ve yalnızca morfoloji ile diğer nöronlardan ayırt edilmesi zor olduğundan, bir dilim dilim tekniği, bir oreksin promotörünün kontrolü altında geliştirilmiş yeşil flüoresan proteinin (EGFP) ekspresyonuna dayanan bir elektrofizyolojik yöntem transgenik fareler, nöronal aktiviteyi etkileyen maddeleri belirlemek için kullanıldı. Örneğin, bu, çeşitli nörotransmitterlerin oreksin nöronları üzerindeki etkisine izin verir. bunlar;
AMPA ve NMDA reseptör agonistleri,
• Oreksin nöronlarının depolarizasyonu sırasında
• GABAA ve GABAB reseptör agonistleri, muscimol ve baklofen bu hücrelerin polarizasyonunu arttırır.
Serotonin ve noradrenalin, inhibe edici G proteinleri (sırasıyla 5HT1A ve alfa 2A reseptörleri) ile ilişkili iki reseptör aracılığıyla tüm oreksin nöronlarını hiperpolarize eder ve ardından proteine bağlı intrinsik potasyum kanallarını aktive eder. Son optogenetik yöntemler, serotonerjik nöron terminal aktivasyonunun, oreksin nöronlarını doğrudan (5-HT1A reseptörü yoluyla) veya dolaylı olarak (GABAerjik inhibitör girdileri kolaylaştırarak) inhibe ettiğini doğrulamaya izin vermiştir. Dopamin ayrıca muhtemelen alfa 2A reseptörü yoluyla dolaylı bir etki yoluyla oreksin nöronlarının hiperpolarizasyonuna yol açar ve glisin doğrudan veya dolaylı olarak oreksin nöronlarının aktivitesini inhibe eder.
Oreksinerjik nöronların işlevini incelemek için tamamlayıcı bir yöntem, ablasyonlarının fizyolojik sonuçlarını araştırmaktır. Hara ve diğerleri, oreksin nöronlarının eksize edildiği ve insan narkolepsisine benzer bir fenotip sergilediği transgenik fareler üretti. Bu, OX1r ve OX2r nakavt farelerde meydana geldi. Transgenik farelerde, ‘zaman kontrollü ölüm’ tekniği kullanılarak oreksin nöronlarının deneysel ilerleyici ablasyonu, olağan uyku-uyanıklık döngüsünün bozulmasıyla ilişkilendirildi.
Optogenetik, son zamanlarda uyku-uyanıklık durumlarını düzenleyen oreksin nöronlarının anatomik afinitesinden ve ortak lokalizasyonundan yararlanmıştır. Adamantidis ve meslektaşları, böyle bir yaklaşımı kullanarak, oreksin nöronlarının aktivitesini artırarak, NREM veya REM uykusundan uyanıklığa geçiş olasılığının da arttığını gösterdi. Öte yandan, aynı yaklaşımı kullanan Zhang’ın grubundan elde edilen bulgular, oreksinerjik nöronların akut inhibisyonunun, NREM uykusunun zamana bağlı indüksiyonu ile sonuçlandığını göstermektedir. Beynin derinliklerindeki nöral ağları incelemekle ilgili bazı zorlukların üstesinden gelmek için, yakın gelecekte temporobiyoloji ve uyku fizyolojisi alanlarında önemli etkisi olması beklenen birkaç yeni nesil optogenetik araç geliştirilmektedir.
Melanin konsantre hormonu (MCH) ve MCH hücreleri
Melanin yoğunlaştırıcı hormon, memelilerin hücre gövdesinde ve lateral hipotalamus ve hipotalamusta yer alan spesifik nöronlarda baskın olan 19 amino asitli bir peptittir. Preoperatif bölgede uyku sırasında aktif olan nöronların yanı sıra, bu nöron grupları uyku sırasında, özellikle REM uykusunda da aktiftir. MCH nöronları, kolinerjik ve monoaminerjik uyarıcı merkezlerin yoğun innervasyonu ile beyin boyunca çıkıntı yapar.
MCH, beyinde yaygın olarak eksprese edilen Gq, Gi ve Go alt birimleri ile ilişkili bir G proteinine bağlı reseptör olan MCH reseptörü 1 (MCHR1) aracılığıyla hücredeki cAMP seviyelerini düşürür ve hücresel elektrofizyoloji çalışmaları, MCH’nin güçlü bir inhibitör etkiye sahip olduğunu gösterir. etkiler Hem presinaptik hem de postsinaptik. MCHR1’in, uyku ve uyanıklığı kontrol eden mekanizmalar (hipokampus, hipotalamus, bazolateral amigdala, nükleus akumbens korteksi, ventral nükleus, kavisli nükleus, nükleus tüberkülü, dorsolateral) içindeki fizyolojik yolların parçası olanlar da dahil olmak üzere beynin çeşitli bölgelerinde ifade edildiğine dair kanıt . Dorsal raphe ve locus coeruleus dahil olmak üzere MCH nöronlarının uyku ve uyanıklık fizyolojisinde önemli bir rol oynaması gerektiğini destekler.
Ek olarak, MCH peptidinin intraventriküler infüzyonu, REM uykusunu ve NREM uykusunu kolaylaştırırken, nakavt, daha aktif bir uyanıklık durumu ve REM veya NREM uykusunda azalma ile ilişkilidir. Görsel olarak seçici olarak aktive edilen MCH nöronları genellikle REM uyku süresini uzatır. Tutarlı sonuçlar, MCH nöronlarının REM uykusu sırasında güçlü bir şekilde aktive edildiğini ve NREM sırasında devre dışı kaldığını göstermiştir, bu da MCH nöronlarının REM uykusunu desteklediğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, zaman kontrollü MCH nöronlarının ablasyonuna ilişkin çalışmalar, uyanıklıkta bir artış ve NREM uykusunda bir azalma ortaya çıkardı; bu, MCH’nin NREM uykusunun düzenlenmesinde de rol oynadığını düşündürür.
MCH nöronlarının, meme tüberkül çekirdeğinin histaminerjik nöronları üzerindeki GABAerjik inhibe edici sinapslar yoluyla bazı uyarıcı merkezi nöronları inhibe ettiği görülmektedir. Son çalışmalar, REM uykusunun başlangıcında MCH hücrelerinin akut aktivasyonunun bu uyku fazını uzattığını, ancak NREM uykusunu uzatmadığını göstermiştir. Öte yandan, MCH nöronlarının inhibisyonu, REM uykusunun süresini etkilemeden hipokampusun teta ritimlerinin frekansını azaltır.
MCH nöronları, oreksin, AMPA agonistleri tarafından uyarılır ve NMDA ve kanabinoid tip-1 reseptör agonistleri, oreksinerjik ve komşu GABAerjik hücreleri inhibe eder. Bununla birlikte, oreksinin GABAa reseptörleri yoluyla MCH nöronlarını da inhibe edebildiği açıktır. Dopamin ayrıca alfa-2 reseptörleri veya D1 ve D2 reseptörleri yoluyla MCH nöronlarının bir inhibitörüdür. Ayrıca, MCH nöronları, MCH’nin kendisi ve GABA, noradrenalin, serotonin, asetilkolin, nöropeptid Y ve histamin tarafından inhibe edilir. LH ve MCH nöronlarındaki oreksin nöronları arasındaki bu karşılıklı inhibitör etkileşim, fizyolojik uyku-uyanıklık döngüsünün düzenlenmesi için kritik öneme sahiptir.
kaynak:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21740944/
https://www.researchgate.net/publication/335594564_Involvement_of_the_Brain_Orexinergic_System_in_Sleep-Wake_Cycle_Regulation
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]