Otoimmün hastalıklarda veya transplantasyondan sonra bağışıklık sisteminin aktivasyonunun mAb’ler (monoklonal antikorlar) tarafından baskılanması muhtemeldir. mAb’lerin başarılı terapötik uygulamaları, sedef hastalığı, romatoid artrit (RA), jüvenil artrit, Crohn hastalığı ve multipl skleroz gibi çeşitli inflamatuar durumlarda gösterilmiştir.
İçindekiler
Tümör nekroz faktörüne karşı monoklonal antikor
Enflamatuar yanıtlardaki kritik rolü nedeniyle TNF, romatoid artrit, Crohn hastalığı ve spondiloartrit gibi çeşitli bozuklukların patogenezinde yer alan önemli bir hücresel maddedir. Bu nedenle anti-TNF ajanlar bu hastalıkların tedavisinde kullanılan etkili bir yaklaşım haline gelmiştir. Infliximab (Remicade), TNF-a’nın çözünür ve transmembran formları ile etkileşime giren ve proinflamatuar kademeli sinyalleri inhibe eden bir insan IgG1 anti-TNF kimerik antikorudur. İnfliksimabın TNF eksprese eden hücrelere bağlanması, hücrelerin antikorlar ve CDC tarafından yok edilmesine yol açar.
TNF-a’yı bloke etmek, IL-1, IL-6 ve IL-8 gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimini inhibe edebilir. İnfliximab, kalıcı romatoid artritli hastaları tedavi etmek için 1993 yılında tanıtıldı. Romatoid artrite ek olarak, infliksimabın Crohn hastalığı, sedef hastalığı, psoriatik artrit, ankilozan spondilit ve ülseratif koliti tedavi etmesi onaylanmıştır. İnfliximab ayrıca Crohn hastalığında T lenfositlerin apoptozisine neden olabilir. İnfliksimab tedavisinden sonra RA hastaları, eklem şişliği ve ağrısı gibi klinik parametrelerde anlamlı iyileşme ve C-reaktif protein (CRP) gibi enflamatuar mediatörlerin seviyesinde azalma gösterdi.
İnfliximab’a ek olarak, otoimmün bozuklukları tedavi etmek için birkaç başka anti-TNF mAb’si onaylanmıştır. Bu monoklonal antikorlar arasında adalimumab, golimumab ve sertolizumab bulunur. Adalimumab (Humira®), TNF-α’yı nötralize eden ve TNF eksprese eden hücrelerde apoptozu indükleyebilen tamamen insan IgG1 mAb’dir. Adalimumabın romatoid artrit, ankilozan spondilit, psoriatik artrit, jüvenil idiyopatik artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve sedef hastalığında kullanımı onaylanmıştır. Tamamen insanlara ait bir mAb olan Golimumab (Simponi®), RA, ankilozan spondilit, psoriatik artrit, ülseratif kolit ve jüvenil idiyopatik artrit için onaylanmıştır. Certolizumab (Cimzia®), Crohn hastalığı, romatoid artrit, psoriatik artrit ve ankilozan spondilit tedavisi için onaylanmış bir PEG’lenmiş Fab’ın parçasıdır.
Anti-IL-1 ve anti-IL-1R monoklonal antikorları
IL-1 ailesinin ve reseptörlerinin, otoimmün bozukluklarda inflamasyonu indükleme ve düzenlemedeki rolü iyi bilinmektedir. Canakinumab gibi anti-IL-1 mAb’leri kullandıktan veya anakinra gibi IL-1 reseptörünü hedefledikten sonra otoimmün hastalıkları olan hastalarda ümit verici sonuçlar gösterilmiştir. Canakinumab (ACZ885, Ilaris®), otoimmün hastalıkları olan hastalarda inflamasyonu baskılayan IL-IgG1’i nötralize eden bir anti-IL-IgG1 mAb’dir. Canakinumab ilk olarak 2009 yılında kriyoprene bağlı periyodik sendromu (CAPS) tedavi etmek için onaylanmıştır. Daha sonra, bu mAb, tümör nekroz faktörü reseptörü ile ilişkili periyodik sendrom (TRAPS), mevalonat kinaz eksikliği (MKD), ailesel Akdeniz ateşi (FMF) ve hiperimmünoglobulin D sendromu (HIDS) dahil olmak üzere diğer enflamatuar bozukluklar için onaylanmıştır.
Anakinra, IL-1R1’in etkileşimini engelleyen ve inflamatuar yanıtı ve doku hasarını azaltan bir IL ve IL-1RI antagonistidir. Anakinra şu anda romatoid artrit ve kriyopren ile ilişkili periyodik sendromları tedavi etmek için onaylanmıştır. Gevokizumab (anti-IL IgG2 mAb), LY2189102 (anti-IL IgG1 mAb), MABp1 (anti-IL-1; IgG1 mAb) ve MEDI- gibi diğer anti-IL1 mAb’ler de klinik kullanım için araştırılmaktadır.
Anti-IL-6 ve IL-6R monoklonal antikorları
IL-6, romatoid artrit gibi çeşitli otoimmün hastalıklarda immün yanıtların başlatılmasında veya geliştirilmesinde rol oynayan inflamatuar bir sitokindir. Tocilizumab veya atlizumab (Actemra® veya RoActemra®), çözünür, zara bağlı IL-6 reseptörüne bağlanan hümanize bir IL-6 reseptörü antagonisti mAb’dir. Çocuklarda romatoid artrit, juvenil idiyopatik artrit, Castleman hastalığı, sistemik lupus eritematozus, jüvenil dermatomiyozit, vaskülit ve skleroderma tedavisinde etkinliği şu anda araştırılmaktadır. Sarılumab (Kevzara®), RA tedavisi için geliştirilmiş IL-6 reseptörüne karşı başka bir insan IgG1 mAb’sidir. Sirukimab, olokizumab ve clazakumab, inflamatuar bozuklukların tedavisi için halen geliştirilmekte olan IL-6 inhibitörleridir.
Anti-CD20 monoklonal antikor
CD20 antijeni, bir hücre içi sinyal yolunu başlatarak B hücrelerinin çoğalması ve aktivasyonunda yer alan B lenfositleri üzerinde eksprese edilen bir fosfoproteindir. CD20’nin mAb’ler tarafından hedeflenmesi, B hücresi apoptozunu indükler ve antikora bağımlı ve komplemana bağlı sitotoksisite yoluyla B hücresi fonksiyonunu baskılayabilir. CD20 antijenine karşı kimerik bir mAb olan Rituximab (Rituxan®), başlangıçta lenfomaların tedavisi için onaylanmıştır. Rituximab, romatoid artriti hastalarda semptomları iyileştirebilen metotreksat ile kombinasyon halinde tedavi etmek için onaylanmıştır.
Ayrıca sistemik lupus eritematozus, dermatomiyozit, refrakter immün trombositopenik purpura ve ciddi otoimmün hemolitik anemi dahil olmak üzere granülomatöz Wegener hastalığı gibi diğer otoimmün hastalıkların tedavisinde umut verici sonuçlar gösterilmiştir. Ocrelizumab (Ocrevus®), B lenfositleri üzerindeki CD20 moleküllerini hedef alan başka bir hümanize anti-CD20 antikorudur ve multipl sklerozun birincil progresif formunun tedavisi için onaylanmıştır. Tam bir insan anti-CD20 antikoru olan Ofatumumab’ın otoimmün hastalıkları olan hastaların tedavisinde etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Sırasıyla multipl skleroz ve romatoid artritli hastalarda ofatumabın etkinliğini değerlendirmek için Faz II ve III çalışmaları devam etmektedir.
Tekrarlayan multipl skleroz (RMS) formları olan hastalarda bir Gliko-mühendislik ürünü kimerik anti-CD20 mAb’yi değerlendirmek için bir faz III çalışması yürütülmektedir. Glikomühendislik, FcyRIIIa reseptörleri için artan afiniteye ve artan ADCC’ye yol açtı.
Otoimmün hastalıkların tedavisi için diğer monoklonal antikorlar
Otoimmün hastalıklarda enflamatuar yanıtı azaltmak için geliştirilmiş sitokinleri veya reseptörlerini hedefleyen birkaç mAb vardır. Th17 hücrelerinin majör sitokini olan IL-17, bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara karşı immün yanıtta olduğu kadar otoimmün hastalıkların, özellikle sedef hastalığının patogenezinde de önemli bir rol oynar. Bir insan IgG1’i olan Secukinumab (Cosentyx®), IL-17A’ya bağlanır ve sedef hastalığı ve ankilozan spondilit tedavisi için onaylanmıştır.
Ixekizumab (Taltz®) olarak adlandırılan IL-17A’ya karşı başka bir mAb de IL-17’yi nötralize eder ve orta ila şiddetli plak sedef hastalığının tedavisi için geliştirilmiştir. Brodalumab (Siliq® veya Kyntheum®), plak sedef hastalığı için de onaylanmış bir insan mAb’sidir. IL-17 reseptörüne bağlanır ve karşılık gelen sinyal yolunu inhibe eder. Brodalumab ayrıca IL-17 ile etkileşime girer ve IL-17 reseptörüne bağlanmasını önler.
IL17’ye ek olarak, IL-23’ü hedefleyen bir monoklonal antikor, plak sedef hastalığı için potansiyel bir tedavi olacaktır. IL-23 ayrıca Th-17 farklılaşması ve aktivasyonunda önemli bir rol oynayan önemli bir proinflamatuar sitokindir. Gusselkumab (Tremfya®), Risankizumab (SKYRIZI®) ve Tildrakizumab (Ilumya®), plak sedef hastalığı olan hastaların tedavisi için onaylanmış IL-23 p19’u hedefleyen IgG1 mAb’lerdir.
Lökosit aktivasyonunda, kan dolaşımında ve inflamatuar bölgelere lokalizasyonda önemli rol oynayan adezyon moleküllerinin hedeflenmesi, otoimmün hastalıkların tedavisinde etkili bir tedavi yöntemidir. Hücre adezyon molekülü a4-integrin’e karşı hümanize bir mAb olan Natalizumab (Tysabri®), MS tedavisi için onaylanan ilk mAb’dir. Natalizumab, a4-integrin’in endotelyal hücrelerde eksprese edilen VCAM-1 ile etkileşimini inhibe ederek merkezi sinir sistemine lökosit migrasyonunu inhibe eder. Natalizumab ayrıca Crohn hastalığını tedavi etmek için kullanılır.
Alemtuzumab (Lemtrada®), lenfositler, monositler ve dendritik hücrelerde ifade edilen CD52’ye (veya COMPATH1) karşı hümanize bir mAb’dir. ADCC’yi indükleyerek CD52 eksprese eden hücreleri yok edebilir. Alemtuzumab, multipl skleroz ve kronik lenfositik lösemili hastaların tedavisi ve organ naklinde immün modülasyon için onaylanmıştır. a4b7’ye karşı hümanize bir mAb olan Vedolizumab (Entyvio®), Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan hastaların tedavisi için geliştirilmiştir.
kaynak:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12120821/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7093874/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X18301871
yazar: Özlem Güvençoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]