Birden fazla ilaç, yeni teşhis prosedürleri ve karmaşık cerrahi müdahaleler gibi modern tıp teknolojileri, dünyanın birçok yerinde insanların yaşam beklentisini uzatıyor. Öte yandan, kronik ve yaşa bağlı veya yaşam tarzına bağlı hastalıkların artması veya çevre kirliliğinin neden olduğu hastalıklar, tıbbi araştırmaların yeni ilgi alanlarıdır. Bu nedenle modern ve yeni tedavi yöntemlerine ihtiyaç duyulmakta ve yenilikçi tedavi yöntemleri olarak kök hücre temelli yöntemler de geliştirilmektedir. Kök hücreler, vücuttaki belirli bir hücre tipi için özelleşmiş hücrelerin aksine, çoğalma ve farklı hücre tiplerine dönüşme yeteneğine sahip farklılaşmamış hücrelerdir. Bu özelliklerinden dolayı vücutta hücre ölümünün artmasına neden olan çeşitli hastalıklarda kök hücrelerin tedavi yöntemi olarak kullanımı gündeme gelmiştir.
Farklı hücre türlerinde uzmanlaşma yeteneklerine bağlı olarak birkaç kök hücre türü vardır. Terapötik uygulamalar da kök hücre tipleri ile ilgilidir. Spermin yumurtayı döllemesi sonucu oluşan zigot hücre bölünmesine uğrar. Bölünme sonucunda iki hücre ortaya çıkar. Bu iki hücreye tam kök hücre denir ve bu hücreler tek başına bir organizma yaratma yeteneğine sahiptir. Bu aşamadan sonra hücreler bölünmeye devam eder ve blastosist adı verilen gelişim aşamasına ulaşır. Bu aşamada iki katlı hücre tabakasının iç kısmında bir hücre kütlesi oluşur. Bu hücre yığınındaki hücrelere pluripotent kök hücreler denir. Pluripotent kök hücreler, belirli koşullar altında vücudun her organında belirli hücre tiplerine farklılaşabilmektedir. örnek; Uygun koşullar altında, bir pluripotent hücre, bir kemik hücresine, kas hücresine, sinir hücresine veya başka herhangi bir hücre tipine farklılaşabilir. Yalnızca bulundukları organa özgü belirli hücre türlerinde uzmanlaşabilen organizmaların vücudundaki hücrelere pluripotent kök hücreler denir. Pluripotent hücrelerin kullanımı hastalıkların tedavisinde yeni bir yaklaşım olarak ortaya çıkmıştır. Ancak sadece embriyolardan pluripotent kök hücre elde etmek mümkündü. Bu nedenle embriyonik kök hücre kullanımının etik olup olmayacağı konusunda tartışmalar ortaya çıkmıştır.
Kök hücre temelli uygulamalar ümit vericidir. Bununla birlikte, kalp dokusunu onarmak için pluripotent kök hücrelerin kullanıldığı en son deneysel ve klinik çalışmaların sonuçları hayal kırıklığı yaratmıştır. Çünkü bu çalışmalar sonucunda kalp dokusunda herhangi bir fonksiyonel düzelme gözlemlenmemiştir. Pluripotent kök hücrelerin uygulanmasındaki ana sınırlayıcı faktör, sınırlı çoğalmaları ve in vitro olarak diğer hücre tiplerine farklılaşmalarıdır. Bununla birlikte, pluripotent kök hücrelerin kemik dokusuna ve dolaşım sistemine uygulamalarının başarılı olduğu kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, beyin ve kalp gibi yenilenme yeteneği daha düşük olan organları etkileyen hastalıklarda tedavi edici etkileri olduğu gösterilmemiştir. Pluripotent kök hücrelerin kullanımına ilişkin diğer bir sınırlama, bu hücrelerde terapötik genlerin transferi ve amplifikasyonu üzerindeki sınırlamalardır. Bu nedenle tedavi amaçlı pluripotent kök hücre çalışmaları artmıştır.
2012 yılında S. Yamanaka, indüklenmiş pluripotent kök hücrelerin bir hastalık modeli olarak kullanılması konusundaki çalışmasıyla Nobel Ödülü’ne layık görüldü. Bu teknik şu anda hastalık modelleme ve ilaç geliştirmede kullanılmaktadır. Yamanaka ve arkadaşlarının çalışmasında, hastanın cildinden fibroblastlar alındı. Oct3/4, Sox2, Klf4 ve c-Myc genleri bu hücrelere in vitro transfekte edildi. Bu işlemden sonra hücreler pluripotent kök hücre özelliklerini kazanmıştır. Bu nedenle, bu hücrelere indüklenmiş kök hücreler (iPSC) denir. Ayrıca bu teknikte hastanın kendi hücreleri kullanıldığı için hücreler hastaya geri verildiğinde bağışıklık sistemi yanıtı oluşmaz. Bu yöntemin bir diğer avantajı da embriyonik kök hücre ihtiyacını ortadan kaldırmasıdır.
Japonya’da, makula dejenerasyonu olan hastalar, indüklenmiş pluripotent kök hücrelere dayalı tedavi alan ilk hastalardı. Bu tedavide iPSC hücrelerinden elde edilen retinal pigment epitel dokusu hastalara aktarıldı. Dünya çapında, iPSC tabanlı tedavilerle ilgili klinik araştırmalar maküler dejenerasyon, diyabet, kalp hastalığı ve nörodejeneratif hastalıkları tedavi etmeye devam ediyor.
iPSC ile ilgili kapsamlı araştırmalar dünya çapında devam etmektedir. Bu çalışmalar indüklenmiş pluripotent kök hücrelerde genetik mühendisliği uygulamalarını ve bu kök hücrelerin farklı hücre tiplerine dönüştürülmesine yönelik çalışmaları içermektedir. Klinik uygulamalar için hastalarda iPS hücre transplantasyonunun güvenliği ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.
iPSC tedavileri için teknolojik gereksinimler
Bugüne kadar, embriyonik kök hücrelerin ve iPSC’nin kullanımına ilişkin çeşitli teknik zorlukların üstesinden gelinmiştir. Uygun koşullar sağlanarak, insan iPSC hücreleri biyoreaktörlerde büyütülebilir. iPSC hücrelerinin genomunu değiştirmek için CRISPR-Cas9 gibi genom düzenleme yöntemleriyle protokoller geliştirilmiştir. Genomdaki değişiklikler, değiştirilmiş bir genin transferini veya hastalığa neden olan mutasyonun düzeltilmesini içerir.
iPSC tabanlı hücre terapileri için başka bir zorluk, hücre verme yönteminin henüz yeterince tanımlanmamış olmasıdır. örnek; Miyokard enfarktüsünden sonra, kalp dokusunu onarmak için kemik iliği hücreleri koroner arter yoluyla nakledildi. Bu şekilde transfer edilen hücreler başarılı bir şekilde kalp dokusuna ulaştı ancak kalp hücrelerine dönüşemedi. iPSC’den türetilen kalp hücreleri ya cerrahi olarak doğrudan kalp dokusuna aktarılır ya da bir kateter kullanılır.
iPSC tedavisinin riskleri
En önemli nokta, iPSC’den türetilen hücrelerin transdüksiyonunda genetik anormallikler olasılığıdır. Bu noktada kaynak olarak kullanılacak hücrelerde bulunan mutasyonların tespit edilmesi önemlidir. Ek olarak, iPSC hücreleri klinik kullanımdan önce düzenli olarak taranır. Ayrıca, iPSC hücrelerinde bulunan genetik anormallikler tümör oluşumuna yol açabilir. Bununla birlikte, vücutta birçok genetik anormalliği olan hücreler her zaman tümör oluşturmazlar. Bu nedenle, kök hücrelerdeki genetik anormalliklerin tümör oluşumunu sağlayıp sağlamadığının değerlendirilmesi gereklidir. Bu nedenle hücreleri transfer etmeden önce; Karyotipleme ve tüm ekson dizileme gibi karmaşık analiz yöntemleri uygulanır.
Doku, organ ve hasta ile ilgili riskler de vardır. örnek; iPSC’den türetilen kardiyomiyositlerin transplantasyonundan sonra; Ölümcül bir hastalık olan ritim bozukluğu, donör hücrelerin ölümüyle oluşan iltihaplanma, nakledilen hücrelere bağışıklık sisteminin yanıt vermemesi gibi riskler vardır. iPSC tabanlı tedaviler için bu risklerin tümü dikkate alınmalıdır.
Klinikte rutin olarak uygulanacak iPSC tabanlı hücre tedavileri için, bir tedavi protokolü standardı oluşturmak gerekir. Bu amaçla kök hücre yetiştirilecek ortamlar optimize edilmiş, karakterize edilmiş ve ticari kullanıma sunulmuştur. Ancak kök hücrelere genetik programlama sağlayan kitler geliştirilmeye devam ediyor. Ayrıca, kök hücrelerin genetik stabilitesi konusunda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Hücreler verilmeden önce bir risk değerlendirmesi yapılmalıdır.
Oftalmik hastalıkların tedavisinde iPSC kullanımı
Şu anda, çok sayıda klinik çalışma, maküler dejenerasyonun iPSC tabanlı tedavilerle tedavisini hedefliyor. Bu bağlamda 20’den fazla embriyonik kök hücre bazlı deney yapılmıştır; Çin, Brezilya, İsrail, Amerika Birleşik Devletleri, Kore ve Birleşik Krallık gibi birçok ülkede gerçekleştirilmiştir. Bunlardan sadece bir dava sonlandırıldı. Diğer denemeler bugün yeni hastalarda halen devam etmektedir. Eylül 2014’te Japonya’da ilk kez iPSC kaynaklı retinaların maküler dejenerasyon tedavisi uygulandı. Nakilden bir yıl sonra ciddi bir komplikasyon ve tümör oluşumuna neden olabilecek hücre çoğalması gözlenmedi. Bu şekilde tedavi edilen gözlerde doku reddi veya oküler bozulma gözlenmedi. Bu gelişmeler sonucunda iPSC hücre bazlı transplantasyonun hastalara uygulanabileceği ve güvenli olduğu sonucuna varılmıştır.
Nörolojik hastalıkların tedavisinde iPSC kullanımı
Dünyanın ilk endüstri destekli klinik hücre tedavisi klinik denemesi, 2010 yılında Kaliforniya’da insan embriyonik kök hücreleri kullanılarak gerçekleştirildi. Bu proje, insan embriyonik kök hücrelerinin omurilik yaralanması durumunda sinirlerin yenilenmesine yardımcı olup olamayacağını inceledi. 2017 yılında bu şekilde tedavi edilen 5 hastanın bağışıklık sistemi yanıtı göstermediği tespit edildi. Ancak nörolojik fonksiyonlarda herhangi bir değişiklik gözlenmedi. Bu çalışmaya ek olarak, Çin’de Parkinson hastalığının tedavisine yönelik embriyonik kök hücrelere dayalı bir klinik çalışma başlatıldı.
iPSC’nin diyabet tedavisinde kullanımı
Şeker hastalığını tedavi etmek için endüstri tarafından desteklenen dört klinik çalışma yapılmıştır. Bu deneylerde embriyonik kök hücrelerden üretilen beta hücreleri kullanıldı. Bu pankreas hücreleri, hücreleri bağışıklık sistemi hücrelerinden koruyan bir cihaz yardımıyla hastalara aktarıldı.
iPSC hücrelerinden türetilen hücre terapileri, hastalarda bir bağışıklık sistemi tepkisini uyarmadıkları için mümkün görünmektedir. Ancak tedavinin uygulanması. Bir hastadan iPSC hücrelerinin elde edilmesi, in vitro olarak istenen hücre tiplerine farklılaştırılması, genom düzenleme ve kalite kontrol süreçlerini içeren uzun ve pahalı bir süreçtir. Ayrıca FDA veya EMA gibi ulusal otoritelerle işbirliği içinde klinik uygulamalar geliştirilmelidir.
Alternatif olarak, iPSC hücreleri biyo-bankalarda saklanabilir. Bu sayede hasta uyumlu HLA içeren hücreler hastalar tarafından kullanılmak üzere kullanılabilir. Ayrıca bir hücredeki HLA sistemi genetik olarak değiştirilebilir. Bu sayede kullanılacak hasta ile uyumlu hücreler oluşturulabilir. Ancak bu uygulamaların rutin klinik prosedürlere dönüştürülmesi için hastaların bağışıklık sistemi yanıtının uzun süreli izlenmesi gerekmektedir.
- iPSC teknolojisi ile ilgili bu sorunlar aşıldığında, önümüzdeki yıllarda çeşitli hastalıkların tedavisinde iPSC tabanlı tedavi yöntemlerinin rutin olarak uygulanması mümkün olacaktır.Kaynak:
1) Martin. Pluripotent kök hücrelerin terapötik uygulaması:
zorluklar ve riskler. doi: 10.3389/fmed.2017.00229.
yazar:Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]