Bir kişinin genlerinin etkinliği, yalnızca genlerinin DNA dizisine bağlı değildir. DNA dizisine ek olarak, epigenetik adı verilen diğer faktörlerden de etkilenir. Bu faktörlerdeki değişiklikler hastalıklarda kritik bir rol oynayabilir ve dış çevrenin genler üzerindeki etkisi hastalıkların oluşmasını etkileyebilir ve bu etkilerin bir kısmı insanlarda gelecek nesillere aktarılabilir. Çevresel faktörlerin çocukların genlerini nasıl etkilediğini incelemek için deneyler tasarlamak çok zordur. Ancak dünyanın bazı yerlerinde sosyal sistemlerin sabit ve izole olması nedeniyle birden fazla kuşak için aileleri etkileyen çevresel faktörler hakkında bilgi elde edilebilmektedir. örnek; İsveçli bilim adamları, beslenmenin kardiyovasküler hastalık ve diyabetle ilgili ölüm oranlarını artırıp artırmadığını ve bu etkilerin çocuklarına ve torunlarına geçip geçmediğini araştırdılar. Araştırmalar, ebeveynleri ergenlikten önce beslenmeyen çocukların kardiyovasküler hastalık riskinin daha düşük olduğunu bulmuştur. Çocukların ebeveynleri, besin zenginlikleri ile büyürlerse, çocuklarının diyabetten ölme olasılığı daha yüksektir. Bu bulgular, diyetin genlerde değişikliklere neden olabileceğini, ailedeki erkekler tarafından aktarılabileceğini ve bu değişikliklerin bazı hastalıklara yatkınlığı artırabileceğini gösterdi. Ancak bu değişiklikler nelerdir? Nasıl hatırlanır ve aktarılır? Bu sorunların cevabı epigenetik ile açıklanabilir.
Epigenetik nedir? Epigenetik değişiklikler genleri nasıl etkiler?
Hücrenin içinde DNA, hücre bölünmesi sırasında proteinlerle sıkı bir şekilde paketlenmiş bir yapı oluşturur. Bu yapılara kromozom denir. DNA üzerindeki genler de proteinler veya kimyasal gruplarla etkileşimler yoluyla aktive edilir veya baskılanır. Epigenetik, gen aktivitesinin DNA dizileri dışındaki faktörler (kimyasal gruplar, proteinler ve RNA gibi) tarafından değiştirilmesidir. Epigenetik değişiklikler, genleri aktive eder veya baskılar ve hangi proteinlerin sentezleneceğini belirler.
Epigenetik birçok hücresel süreçle ilişkilidir. Vücuttaki tüm hücreler aynı DNA’ya sahiptir, ancak vücutta farklı hücre türleri vardır. Bu nasıl mümkün olabilir? Kısacası hücreler, dokular ve organlar farklıdır çünkü aktif ve inaktif genlerin farklı kombinasyonlarını içerirler. Gen susturma, genleri devre dışı bırakır. Gagging, genetik ikizlerin neden bu kadar farklı göründüğünü de açıklıyor. Ek olarak, dişi memelilerde X kromozomunun inaktivasyonu için epigenetik kalıtım önemlidir. Bu, dişilerin X kromozomundan türetilen gen ürünlerini erkeklerden iki kat daha fazla üretmemesi için gereklidir. Bunun nedeni, dişilerin iki X kromozomuna sahipken erkeklerin bir X ve bir Y kromozomuna sahip olmasıdır. Bu kromozomlara cinsiyet kromozomları da denir.
Gen susturma için birbiriyle etkileşime giren üç hücre içi sistem vardır: DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve tRNA susturma.
DNA metilasyonu
DNA metilasyonu, DNA’ya metil gruplarının eklendiği kimyasal bir işlemdir. CpG bölgeleri olarak adlandırılan, sitozin ve gen nükleotidlerinin bir araya geldiği DNA bölgelerinde meydana gelir. CpG siteleri, DNA metiltransferaz tarafından metillenir. Metil gruplarının eklenmesi, DNA’nın yapısını değiştirir ve genin transkripsiyon için gerekli proteinlerle etkileşimini değiştirir. Bazı genlerde DNA metilasyonu, genin anneden mi yoksa babadan mı geldiğine bağlı olarak çocukta da aynı şekilde korunur. Bu olguya stigma denir. Damgalama mekanizması, anne veya babanın maruz kaldığı çevre koşullarının bazı genleri etkileyerek bazı hastalıklara yatkınlığı değiştirmesinin ve bu değişikliği çocuklara aktarmasının nedenidir.
Histon modifikasyonları
Histonlar, bir kromozom içinde DNA ile bir arada bulunan proteinlerdir. Histonlar, asetilasyon veya metilasyon reaksiyonları ile modifiye edilir. Bu modifikasyonların bir sonucu olarak, gen ya aktive edilir ya da bastırılır.
tRNA ile ilişkili susturma
Genler tarafından kodlanan RNA molekülleri, hücrede protein üretimine aracılık eder. Bunların dışındaki bazı RNA molekülleri de protein üretiminden sorumlu bir RNA molekülüne bağlanarak onun aktivitesini durdurabilir. Böylece genin çıktısı üretilmez ve gen baskılanır. Bu mekanizmaya tRNA ile ilişkili susturma denir.
Epigenetik ve patoloji
Epigenetik değişiklikler normal gelişim ve sağlık için gerekli olmakla birlikte bazı hastalıklardan da sorumlu olabilir. Bu üç sistemdeki herhangi bir değişiklik, genleri daha da açıp kapatan epigenetik değişikliklere neden olur. Bu değişiklikler kanser, kromozomal sendromlar ve zeka geriliği ile ilişkilidir.
Epigenetik ve kanser
Araştırmacılar ilk olarak 1983’te kolon kanseri hastalarının hücrelerinin normal DNA’dan daha düşük metilasyona sahip olduğunu keşfettiler. Metillenmiş genler kapatılır ve düşük metilasyon, bu genlerin anormal şekilde aktive olmasına neden olur. Bazı kanser türlerinde metillenmemesi gereken genler metillenir ve susturulur. Bu değişiklikler, insan kanserlerinde DNA dizi mutasyonlarından daha yaygındır.
Epigenetik ve zeka geriliği
Faragil X sendromu, özellikle erkeklerde en sık görülen kalıtsal zeka geriliği sendromudur. Bu sendroma sahip kişiler, ciddi zeka geriliği ve otistik benzeri davranışlardan muzdariptir. FMR1 geninin metilasyon ile susturulması sonucunda gen ürünü üretilemez ve Fragil X sendromu oluşur.
Genetik tedavi ile hastalık kontrolü
Kanser gibi birçok hastalık epigenetik değişikliklerle ilişkili olduğundan tedavi için epigenetik değişikliklerin hedeflenmesi gündeme gelmektedir. Bu değişiklikler ideal hedeflerdir, çünkü DNA dizisi mutasyonlarının aksine, doğal olarak tersine çevrilebilirler. En yaygın tedavi stratejileri, DNA metilasyonunu veya histon asetilasyonunu değiştirmeyi amaçlar.
DNA metilasyon inhibitörleri, sessiz genleri yeniden etkinleştirebilir. 5-azasitidin ve 5-aza-2′-deoksitidin ilaçları metilasyon inhibitörleri olarak kullanılır. Bu ilaçlar, DNA replikasyonu sırasında DNA yapısını sokarak sitozin nükleotidini taklit eder ve böylece DNA’yı metilleyen enzimleri bloke eder.
Histon deasetilaz inhibitörleri de kullanılan ilaçlar arasındadır. Histon deasetilazlar, asetil gruplarını DNA’dan uzaklaştıran enzimlerdir. Böylece kromatin sertleşir ve protein sentezi durur. Histon deasetilaz inhibitörlerinin kullanılması da genin aktif kalmasını sağlar. En yaygın histon deasetilaz inhibitörleri fenilbütirik asit, saha, dipeptid ve valproik asittir.
Bir epigenetik tedavinin işe yaraması için, yalnızca anormal hücreler üzerinde çalışması gerekir. Normal, epigenetik hücreler üzerinde çalışırsa, bu hücreleri kanser hücrelerine dönüştürebilir. Araştırmacılar, yalnızca anormal hücreleri hedeflemenin yollarını araştırıyorlar. Bu sağlanırsa, epigenetik tedavi hastalıkların tedavisinde umut verici olacaktır.
Kaynak:
https://www.nature.com/scitable/topicpage/epigenetic-influences-and-disease-895
Yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]