Parkinson hastalığı; Kol ve bacaklarda kontrol güçlüğü, vücutta titreme ve algı bozukluklarına neden olan bir sinir sistemi hastalığıdır. Bu hastalığın kesin bir tedavi yöntemi yoktur ve en sık görülen nörodejeneratif hastalıklardan biridir. Klinikte hastalara rutin olarak verilen ilaçlar sadece hastalığın semptomlarını hafifletebilir. Bu nedenle deneysel çalışmalar ve klinik araştırmalar tedavi yöntemlerini araştırmaya devam etmektedir.
Parkinson hastalığında beyin onarımına yönelik iki ana deneysel yaklaşıma odaklanır. Bu yöntemler; Gen tedavisi ve hücre nakli. Bu yöntemlerin klinik denemeleri hızlı sonuçlar vermese de, denemeler başarılı olursa etki çok büyük olacaktır. Ek olarak, Parkinson hastalığının altında yatan moleküler mekanizmaları aydınlatmadaki son gelişmeler, farmakolojik tedaviler için mevcut tedavi hedeflerini ortaya koymaktadır.
İçindekiler
Gen tedavisi
Parkinson hastalığı için iki ana gen tedavisi stratejisi; Nörotransmitterleri (dopamin gibi) yapan büyüme faktörlerinin veya enzimlerin viral vektörler (genleri hücrelere iletmek için kullanılan makineler) tarafından üretilmesidir. Birçok deneysel kanıt, GDNF adı verilen büyüme faktörlerinin hücrelere taşındığında, dopamin üreten nöronları ölmekten koruduğunu ve hasardan sonra aksonlarda yenilenmeyi teşvik ettiğini göstermiştir. Bir deneyde, Parkinson hastalığı olan kişilerin beyinlerine GDNF enjekte edildi ve semptomları düzeldi. Az miktarda GDNF enjekte edilen plasebo grubunda hiçbir klinik iyileşme gözlenmedi. Yapılan deneylerde AAV virüsünün vektör olarak kullanımının ve nöroturinin vektör üzerinden iletiminin hem güvenli hem de optimize olduğu gözlemlendi.
Viral vektörler kullanılarak virüsler tarafından dopamin sentez yolundaki anahtar enzimlerin ekspresyonu klinik deneylerde kullanılmaktadır. Böylece lentiviral ve AAV vektörleri ile hücrelerde tirozin hidroksilazın üretildiği uygulamaların güvenli olduğu çeşitli çalışmalarda yayınlanmıştır. Bu stratejide, substantia nigra’daki (orta beyinde dopamin üreten nöronların bulunduğu kısım) hücreler genetik olarak değiştirilir (tiroid hormonu hidroksilaz genini hücrelere aktaran vektörler yoluyla), böylece dopamini lokal olarak serbest bırakırlar. Hayvan deneyleri, bu yaklaşımların uygulanabilir olduğunu ve bu stratejinin yalnızca dopamine bağlı motor semptomları iyileştirdiğini göstermektedir.
embriyonik hücre nakli
1990’larda hücre nakli, Parkinson hastalığında beyin onarımı için umut verici bir yaklaşım olarak görülüyordu. Deneyler, düşük yapmış fetüslerden veya fetüslerden gelen olgunlaşmamış nöronların dopamin üretimini artırdığını ve motor işlevi iyileştirdiğini göstermiştir. Buna rağmen 2001 ve 2003’te klinik deneyler askıya alındı. Çünkü klinik deneylerde hastalarda implant kaynaklı diskinezi (uzuvları kontrol edememe) olduğu bulundu. Klinik deneyler durdurulmuş olsa da, yan etkilerin altında yatan moleküler mekanizmaları aydınlatmaya yönelik çalışmalarla rejeneratif kök hücre tedavileri doğmuştur. Günümüzde yapılan hayvan deneyleri ve klinik gözlemlere dayanarak, nakledilecek dokudaki serotonin üreten nöronların sayısı azaldığında diskinezinin gelişmeyeceği beklenmektedir. Hücre naklinin geleceği ile ilgili endişeler, embriyonik hücre naklinden 10 yıl sonra nakledilen hücrelerde Lewy cisimciklerinin (Parkinson hastalığına neden olan alfa-sinüklein moleküllerinin birikimleri) görüldüğü 2008 yılında gündeme geldi.
Donör doku olarak kök hücreler
Son 10 ila 15 yılda, Parkinson hastalığının hayvan modellerinde deneysel kök hücre tedavisi uygulamaları önemli ölçüde iyileşmiştir. Günümüzde iki tip pluripotent kök hücreden (insan embriyonik kök hücreleri ve iPS hücreleri) dopamin üreten nöronlar üretmek mümkündür. Son yıllarda yapılan araştırmalar, bu hücrelerin hayvanlara aktarıldığında beyin onarımı sağladığına dikkat çekmiştir. Mevcut araştırma, hücre üretimini endüstriyel ölçeğe taşımaya, hücre güvenilirliğini sağlamaya ve artan talebi karşılamak için problem çözmeye odaklanmıştır. Birkaç ticari kuruluş, Parkinson hastalığı için çeşitli kök hücre tedavilerinin reklamını yapsa da, önerilen hücre tiplerinin arkasındaki bilimsel temel genellikle sağlam değildir. Kök hücre tabanlı denemelerin geliştirilmesi, Uluslararası Kök Hücre Araştırmaları Derneği’nin yönergelerine uygun olmalıdır. Kök hücre türevli ürünler kullanılarak yapılan hücre transplantasyonuna ilişkin klinik deneylerin iyi bir şekilde geçerli kılınması ve iki ila üç yıl boyunca çalışılması beklenmektedir. Bu alandaki ilerlemeler, G-Force-PD adlı bilim adamlarından oluşan uluslararası bir konsorsiyum tarafından desteklenmektedir. Bu konsorsiyum, Parkinson hastalığı için kök hücre tedavilerinin klinik uygulamasına adanmıştır ve teknik gelişmelerin paylaşıldığı rutin toplantılar düzenlemektedir.
Hastalık modifikasyonu için yeni hedefler
Beyinde Parkinson hastalığında meydana gelen alfa-sinüklein birikimi, alfa-sinükleini hastalığın tedavisi için birincil hedef haline getirir. Bu amaç için iki immünolojik yaklaşım üzerinde çalışılmaktadır. Bu yöntemlerden ilki; Vücuttaki antikorları ve alfa sinüklein kümelerini temizleyen antikorları uyaran alfa sinüklein molekülünün küçük bir parçasını içeren bir aşının uygulanmasıdır. Fareler üzerinde yapılan bir deneyde, bu aşının agregaları uzaklaştırdığı bulundu. 28 hastayla yapılan bir klinik çalışmada, aşının uygulandıktan sonra üç yıla kadar etkili kaldığı gözlemlendi.
İkinci yöntem, doğrudan alfa-sinükleini hedefleyen bir monoklonal antikordur. Bugüne kadar, klinik denemeler için üç aday bileşen mevcuttur. Bu bileşenlerden biri olan PRX002 için klinik deneyler başladı ve alanın önümüzdeki beş yıl içinde gelişmesi bekleniyor.
Başka bir yaklaşım alfa-sinükleini hedefler; Hücreler arasında biriken alfa sinükleinin bağlanma yerine, alfa sinüklein agregasyonunu (aynı tip moleküllerin birbirine bağlanarak dokularda birikmesi) veya alfa sinükleinin bozunmasını önleyen mekanizmalara odaklanın. Ancak bu yöntemler henüz klinik geliştirme aşamasına gelmemiştir. özetleme; Parkinson hastalığının tedavisine yönelik birçok deneysel çalışma mevcuttur ve bu çalışmalar için klinik çalışmalar devam etmektedir. Önümüzdeki yıllarda hastalar üzerinde yapılan denemeler başarılı ve güvenilir olursa Parkinson hastalığı tarihe giren hastalıklardan biri olabilir.
kaynak:
Poewe ve Ark. Parkinson hastalığı. Doğa İncelemeleri. doi: 10.1038/nrdp.2017.13
yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]