30 yıl önce “eksozom” terimi, hücreler arasında hareket eden ve çeşitli molekülleri taşıyan cepleri (vezikülleri) tanımlamak için kullanılıyordu. Hücreler arası veziküller, hücre zarından küçük küresel demetler halinde tomurcuklanarak ortaya çıkar ve hücreler arası boşluğa noktalı olarak çıkar.
Apoptotik cisimler (hücre ölümü sırasında ortaya çıkan) ve oktozomlar dahil olmak üzere birkaç mikro vezikül türü vardır. Apoptositler, eksozomlar ve oktozomlar, kabaca aynı boyutta olmalarına ve bir hücrenin sitoplazmasına benzer içeriğe sahip olmalarına rağmen, farklı veziküller olarak sınıflandırılırlar. Çünkü hücrenin farklı evrelerinde meydana gelirler ve her birinin farklı bir görevi vardır.
50 yıl önce, ilk kez, zar benzeri bir zarla çevrili hücre dışı veziküller keşfedildi. Bu veziküller, hücre zarından türetildi ve hücresel enkaz içeriyordu. 1983 yılında, eksozomların varlığı, retikülositlerin eritrositlere (kan hücreleri) dönüşmesi sırasında transferrin kaybıyla ilgili bir çalışmada ortaya çıktı. Altın etiketli transferrin molekülünün hücre içinde takibi yapılarak veziküllerin plazma zarından füzyonla hücreler arası boşluğa salındığı gözlendi. Ancak “eksozom” terimi 1987’ye kadar kullanılmadı.
Eksozomlar yıllarca hücresel atık olarak görmezden gelinmesine rağmen son yıllarda bu konudaki çalışmalar on kat arttı. Bu artışın üç nedeni vardır: Birincisi, eksozomların hücreler arası iletişimi ve hücreler arasında makromolekül alışverişini sağladığı düşünülmektedir. İkincisi, son on yılda eksozomlar; Protein, lipid, mRNA, mRNA ve DNA alışverişi yaptıkları ve birçok hastalığın gelişiminde yer aldıkları düşünülüyordu. Üçüncüsü, mükemmel bir uyuşturucu komisyoncusu olmaları bekleniyor. Eksozomların sentetik polimerler yerine hücresel zarları olması, konakçıya daha kolay uyum sağlamalarını sağladı. Bazı erken harici araştırmalar, eksozomların T lenfositleri (patojenlere saldıran bağışıklık sistemi hücreleri) tarafından tanınabilen MHC protein komplekslerini taşıyabileceğini belirledi. Bir fare çalışmasında, bu tür eksozomların anti-tümör bağışıklık sistemi tepkisini artırabildiğini gözlemledi. Antikanser klinik deneylerinde eksozom terapötikleri keşfedilmiştir. Son araştırmalar, taksol dolu eksozomların farelerde kanseri tedavi etmek için kullanılabileceğini göstermiştir. Normalde kullanılan taksol dozunun 50 katı daha düşük bir doz hedeflendi. Eksozomların ek bir yararı, bir bağışıklık sistemi tepkisini uyarmamasıdır.
20 yıllık araştırmaya rağmen, eksozomların hücre fizyolojisindeki rolü hakkında çok az şey bilinmektedir. Eksozomlar en az iki mekanizma tarafından üretilir. Biri ESCRT denilen bir mekanizma, diğeri ise ESCRT’den bağımsız. ESCRT mekanizması, bir grup sitoplazmik proteinden oluşur. Bu mekanizmada, eksozomun içeriği ve dış zarı sentezlenir.
Eksozomların özelliğini ne belirler? Özelliği vezikülleri yapan iç zar sistemi tarafından belirlenir. Farklı vezikül türleri olduğu gibi, farklı iç zar sistemleri de vardır. Endometriyal sistemler lizozomlarla kaynaşabilir ve bunu plazma zarı ile yapabilirler. İç zar sistemlerindeki kolesterol miktarı da rol oynar. Kolesterol açısından zengin sistemler tarafından sentezlenen eksozomlar, plazma zarına yönlendirilir. Az miktarda kolesterol içerenler lizozomlara gelir. Eksojen parçacık salınımı ile türü arasındaki dengeyi neyin belirlediği hala net değil.
Tüm hücreler eksozom salgılar mı? Tüm hücreler bir iç zar sistemine sahip olmadığından, tüm hücreler eksozom salgılamaz. Çoğu memeli hücresinin bir iç zarı vardır ve veziküller üretir. B hücreleri, dendritik hücreler ve bağışıklık sisteminin mast hücreleri gibi bazı hücreler sürekli olarak ekzositoz salgılamalıdır. Eksozomlarla ilgili bilgilerin çoğu da bağışıklık sisteminden gelir. Düzenli eksozom salımının yanı sıra, hücresel etkileşimler yoluyla eksozom salmaya da teşvik edilirler. Örneğin, T lenfositlerini uyarma konusunda uzmanlaşmış dendritik hücreler, T lenfositlerinin yüzeyindeki CD4+ proteini ile etkileşime girdiklerinde yüksek oranda eksozom salgılarlar. Gerçekten de, lenfosit reaksiyonları, eksozomların salınması ile ilişkilidir. İnsan T hücreleri, antijen reseptörü aktivasyonu altında eksozomlar salgılar. Bir B hücresi bir T hücresi ile etkileşime girdiğinde, daha fazla eksozom salgılar.
Diğer hücre türleri, kalsiyum iyonları veya diğer uyaranlarla eksozomlar salgılar. Bununla birlikte, bağışıklık sistemininkiler dışındaki hücre tiplerinde eksojen partikül salınımını tetikleyenler çoğunlukla bilinmemektedir.
Eksozom alıcı hücreye ulaştığında ne olur? Transmembran proteinleri hücre zarına bağlar veya eksozomun içeriğini hücreye salgılar. Bunun yerine, fizyolojik bir tepki ortaya çıkarmak için hücre tarafından alınmaları gerekmez. Örneğin, yüzeylerinde bir MHC protein kompleksi taşıyan eksozomlar, dendritik hücreleri aktive edebilir. Hücreler arası taşıma için fagositozun (vezikül alımı) çeşitli mekanizmaları tarif edilmiştir. Hangi mekanizmanın kullanılacağı keseciğin boyutuna ve taşıdığı yükün cinsine göre belirlenir.
miRNA’lar (gen ekspresyonunu baskılayan RNA’lar) ve eksozomlar tarafından taşınan proteinler, alıcı hücredeki bir genin aktivitesini değiştirebilir. Bu nedenle, eksozomlar hastalıklarla, özellikle kanser ve nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilidir. Birçok mikrotübül makromolekül, kanserde eksozomlar tarafından salınır. Nörodejeneratif hastalıklarda, patojenik proteinler eksozomlar yoluyla yayılır. Örneğin, alfa-amiloid (Alzheimer hastalığı), prionlar (deli dana hastalığı), alfa-sinüklein (Parkinson hastalığı) ve süperoksit dismutaz 1’in (ALS hastalığı) anormal durumu, eksozomlar yoluyla beynin farklı bölgelerine yayılır.
Eksozomları incelerken nasıl ayırt edilirler? Florasan mikroskoplarla görülemeyecek kadar küçüktürler. Bu nedenle görüntüleme için elektron mikroskobu kullanılır. Numuneler, hücre kültürü veya vücut sıvılarından eksozomları toplamak için yüksek hızlarda (100.000 g’ın üzerinde) santrifüjlenir. Ortaya çıkan eksozomlar, elektron mikroskobu veya kütle spektrometresi ile analiz edilebilir.
Eksozomların oluşum mekanizması ve işlevinin daha ayrıntılı anlaşılması, gelecekte hastalıkları tedavi etmek için kullanılmalarını sağlayabilir. Vücutta doğal olarak bulunan taşıyıcılar olmak, eksozomları hedefe yönelik ilaç tedavisi için uygun bir hedef haline getirir.
kaynak:
Edgar. Soru-Cevap: Eksozomlar tam olarak nedir? Edgar BMC Biology (2016) 14:46 DOI 10.1186/s12915-016-0268-z
yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]