Lökotrienler aşırı veya uygun olmayan bir şekilde oluştuğunda, kronik enflamatuar hastalıkların başlamasında veya devam etmesinde rol oynayabilirler. Lökotrienin rol oynayabileceği hastalıklar şu şekilde sıralanabilir:
İçindekiler
astım
Astımı olan kişiler nefes almaya karşı çok hassastır. Sisteinil lökotrienler olan C4, D4 ve E4 molekülleri hava yollarını daraltarak mukus üretimini arttırır ve akciğerlerdeki kan damarlarını sızdırır. Ayrıca astımı tetiklemede rol oynayan hava yollarının mukus astarına enflamatuar hücreler (eozinofiller) eklerler. Lökotrien B4 ayrıca astım semptomlarını kötüleştirir. Lökotrien B4 hava yollarını daraltmasa da sıvı birikmesine neden olur ve mukus salgısını artırarak hava yollarının iç genişliğini azaltır. Akut ve kronik astımı olan hastaların nefes örneklerinde yüksek konsantrasyon vardır.
CD8+ T hücreleri, hava yolu daralması ve inflamasyonun gelişiminde yer alır. Astımlı hastaların akciğer dokularında B4 lökotrien reseptörü (BLT1) içeren bu hücrelerin bir alt grubu tanımlanmış olup, astımda lökotrien B4 varlığını düşündürmektedir. Ayrıca, 50 kişilik iki klinik çalışmada, lökotrien (5-LOX) (zileuton) yapan enzimi inhibe eden bir ilaç, astımlı kişilerde semptomları iyileştirmiştir.
alerji
Saman nezlesi (alerjik rinit) olan kişilerin burunlarında ve nefeslerinde her tür lökotrien yüksek düzeyde bulunur. Ayrıca astım hastalarından alınan beyaz kan hücreleri, sağlıklı bireylere göre daha fazla lökotrien B4 ve C4 üretir. Mevsimsel alerjisi olan kişilerde lökotrien (5-LOX) yapan enzimi inhibe eden ilaçlar semptomları ve lökotrien b4 düzeylerini azalttı.Kronik sinüs enfeksiyonu olan kişiler de sistein lökotrien reseptörlerini bloke eden ilaçlara olumlu yanıt verdi. Her iki lökotrien türü de egzama gelişiminde rol oynar. Lökotrien B4, enflamatuar hücreleri (nötrofiller, eozinofiller ve Th2 hücreleri) cilde alırken, sisteinil lökotrienler ciltte ülserlere neden olur.
Ayrıca egzamalı kişilerde cilt lezyonlarında yüksek düzeyde lökotrien B4 ve C4 bulunur. Egzamalı farelerde kaşıma, lökotrien B4’ü reseptörüne bağlayarak alerjik dermatite neden olur. Lökotrien B4 ayrıca beyaz kan hücrelerinin gözün dış mukoza zarına göç etmesine neden olur. Bu, mevsimsel alerjik rosacea hastalarının gözyaşlarında lökotrien B4 düzeylerinin neden yükseldiğini kısmen açıklayabilir. Sıçan ve insan gözündeki mukus salgılayan hücreler, lökotrien sistein için reseptörler içerir. Lökotrien D4 tarafından uyarıldığında, bu hücreler göz yüzeyine giden mukus salgılar. Bu aktivite göz alerjilerinde rol oynayabilir. Alerjik konjonktivit tedavileri şunları içerir:
• Histamin H1 reseptör blokerleri ve lökotrien B4 yapan enzimleri bloke eden ilaçların bir kombinasyonu
• Lökotrien B4 ve sisteinil lökotrien reseptör blokerleri
Bir alerjene maruz kaldıktan sonra ortaya çıkan hayatı tehdit eden bir alerjik reaksiyon olan anafilakside, reaksiyonu destekleyen moleküllerin taşınmasını arttırdığı için artan vasküler sızıntı önemlidir. Sisteinil lökotrienler (CysLT1) için ana reseptörden yoksun fareler, alerjik deri reaksiyonları sırasında azalmış kan damarı sızıntısı gösterdi. Bu, yüksek seviyelerde başka bir sistein lökotrien reseptörü (CysLT2) üreten farelerde artar.
kalp hastalığım
Lökotrien B4, arterlerdeki plaklarda (kolesterol, yağ ve kalsiyum birikimleri) üretilir. Ek olarak, kalp hastalığı olan hastalarda idrarda lökotrien E4 seviyeleri yükselmiştir. Ayrıca, lökotrien üretiminde yer alan enzimlerdeki bir eksiklik ve bu enzimleri bloke eden ilaçlarla tedavi, farelerde aterosklerozu önledi. Aterosklerozlu hastaların arter duvarlarındaki hücrelerde lökotrien yolunda yer alan tüm enzimlerin üretimi artar.
Fareler, aort anevrizmalarına karşı koruyan lökotrien (5-LOX) üretimini başlatan enzim silinerek yüksek yağlı bir diyetle beslendi. Ancak bu etkiler normal diyetle ortadan kalktı. B4 lökotrien reseptörünün (BLT1) silinmesi ve bu reseptörü bloke eden bir ilaçla tedavi edilen fareler, anevrizmaların erken gelişimini engelledi. Sisteinil lökotrienlerin üretimi, insan gastrik aort anevrizmalarının (gastrogastrik aort anevrizmaları) duvarında en yüksektir. Bu, anevrizmanın gelişmesinde ve yırtılmasında rol oynayan enzimleri serbest bırakır.
Benzer şekilde, serebral iskemisi olan hem sıçanlarda hem de insanlarda yüksek sistein lökotrien seviyeleri gözlemlenmiştir. Farelerde, lökotrien B4 üreten bağışıklık hücreleri (makrofajlar) akciğerlerdeki kan damarlarını yok etti. Bu etki, B4 lökotrien reseptörünü bloke ederek önlenir. Akciğerlerinde yüksek tansiyonu olan yenidoğanlarda yüksek seviyelerde sisteinil lökotrien bulunmuştur. Teşhisten sonra kötü bir klinik sonuç, yüksek lökotrien B4, C4 ve E4 seviyeleri ile ilişkilidir. Aort kapağı darlığı (stenozu) olan kişilerde lökotrien üretimi aktive olur. Enflamatuvar rolü bu hastalığın şiddetini artırır.
kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)
Lökotrien B4, KOAH’lı hastalardan alınan ekshalasyon nefesi örneklerinde sağlıklı deneklerden daha yüksektir. Solunum sistemine WBC alımı, KOAH ilerlemesi sırasında artar ve iyileşme sırasında azalır.
Metabolik bozukluklar
Tip 1 diyabetli farelerin kanlarında yüksek düzeyde lökotrien B4 bulunur. Sonuç olarak, beyaz kan hücreleri (makrofajlar) daha yüksek seviyelerde enflamatuar sitokinler üretti. İnsülin veya lökotrien sentez blokerleri ile yapılan tedaviler, lökotrien B4 seviyelerini eski haline getirerek enflamasyonu azaltır. Yağ dokusunda lökotrien B4 seviyeleri yükselerek sitokin üretimine ve inflamasyonun alevlenmesine neden olur ve Lökotrien B4’ün reseptörüne bağlanması obez farelerde insülin direncini arttırır. Ayrıca, lökotrien üreten enzim 5-LOX, her iki farede de insüline dirençli ve obez hastaların yağ dokusunda aktive edilir. Eksikliği farelerde hepatit ve karaciğer hücre ölümünü azaltır. Lökotrien B4 ve D4 karaciğer hücresi ölümüne neden olsa da, 5-LOX pankreas fonksiyonunun korunmasında da rol oynar.
kanser
Lökotrien B4 seviyeleri kolon ve prostat kanseri dokularında yükselir. Reseptörünün üretimi de insan pankreas tümörlerinde daha yüksektir. Lökotrien B4 yapımında yer alan enzimin bloke edilmesi farelerde yemek borusu kanserini azalttı. Hücre tabanlı çalışmalarda, yüksek seviyelerde lökotrien D4, kolon kanserini destekleyen kolonik COX2 üretimini arttırdı. Sistein lökotrien reseptörü (CysLT1) ayrıca kolon ve prostat kanserinde bol miktarda bulunur. Yüksek konsantrasyonlar, bu hastalığın seyrinin kötüleşmesi ile ilişkilidir. Ek olarak, her iki lökotrien türü de kolon kanseri hücrelerinin hayatta kalmasını, yapışmasını ve göçünü arttırır. Bununla birlikte, sisteinil lökotrienlerin kolorektal kanserde zıt etkileri vardır. Bağlandığı reseptöre bağlı olarak, CysLT1 kanser hücrelerinin büyümesini teşvik edebilir veya azaltabilir.
Romatizmal eklem iltihabı
Lökotrien B4, inflamatuar beyaz kan hücrelerinin (nötrofiller) kan damarı duvarlarına yapışmasına neden olarak inflamatuar yanıtı etkinleştirir ve romatoid artrit gelişimini destekler. Ayrıca romatoid artritli hastaların eklem dokularında ve hücrelerinde B4 lökotrien reseptörlerinin üretimi artar. Bu reseptörleri bloke eden tedaviler ile bu hastalığın şiddeti azaltılır. Lökotrien üretiminden sorumlu enzimi (5-LOX) aktive eden bir proteinin silinmesi, romatoid artritin şiddetini %73 ve farelerde enfeksiyonu %23 oranında azaltır. Benzer şekilde, lökotrien B4’ü sentezleyen fonksiyonel enzimlerin varlığı, farelerin hastalığı geliştirmesi için gereklidir.
nörolojik hastalıklar
Enflamatuar NF-kB yolunu aktive ederek, lökotrien D4, sonuçta Alzheimer hastalığı riskini artıran amiloid üreten enzimleri artırır. Lökotrien üretimi için gerekli bir enzimin (5-LOX) çıkarılması, farelerde Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlattı. Alzheimer hastalığı olan kişilerde, sağlıklı seviyelere kıyasla bu enzimin üretimi ve lökotrien B4 seviyeleri artmıştır. Benzer şekilde, bir nörotoksinle tedavi edilen farelerin beyin hücrelerinde, lökotrien sentezini (5-LOX) başlatan enzimin ve lökotrien B4’ün üretimi artarak beyin hücresi ölümüne yol açtı. Bu enzime bir inhibitör eklenmesi, bu beyin hücrelerinin hayatta kalmasını sağlamıştır.
karın ağrısı
Mide ağrısına neden olan enflamatuar bir hastalık olan ailesel Akdeniz ateşi (FMF) olanların idrarlarında sağlıklı deneklere göre daha yüksek lökotrien B4 seviyeleri vardı. Ek olarak, mide ağrısına neden olan Helicobacter pylori enfeksiyonu olan çocukların mide sıvılarında yüksek konsantrasyonlarda lökotrienler B4, C4 ve D4 bulunmuştur. Besin alerjisi olan 5 çocukta, lökotrien reseptörlerini ilaçla (Montelukast sodyum) bloke etmek, 1 yıllık oral immünoterapi sırasında mide ağrısını önledi. Bu strateji ayrıca Henoch-Schönlein purpurası, mastositoz ve eozinofilik gastroenterit gibi diğer inflamatuar hastalıklarda görülen mide ağrısı semptomlarını da hafifletmiştir. Buna karşılık, lökotrien reseptör blokerleri ile tedavi edilen astımı veya erken hırıltısı olan çocuklarda en yaygın psikiyatrik olmayan yan etki mide ağrısıydı.
Ağrı hassasiyeti
Sinir hasarından sonra spinal nöronlarda B4 lökotrien ve reseptörü (BLT1) seviyeleri daha yüksektir. Bu, sonuçta ağrı duyarlılığında bir artışa yol açan nosiseptif (NMDA) reseptörlerinin aktivitesini arttırır. Benzer şekilde, lökotrien B4’ün reseptörüne bağlanması, enflamatuar ağrıda görülen reseptör aktivitesini arttırır. Bu lökotrienin düşük konsantrasyonları bu süreci tetiklerken, daha yüksek lökotrien konsantrasyonları B4’ün başka bir reseptöre (BLT2) bağlanmasına izin vererek ters etkiye neden olur.
Akciğer dokusu yaralanması
Lökotrien üretmek için gerekli maddelerden yoksun fareler, kronik akciğer iltihaplanmasını ve doku hasarını azalttı.
kaynak:
bmj.com
ncbi.nlm.nih.gov
nps.org.au
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]