Bağışıklık kontrol noktaları, bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde yer alan hücresel yollardaki stratejik noktalarda bulunan proteinler veya protein kompleksleridir. Bu nedenle, bu moleküller immünoterapide, özellikle kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Monoklonal antikorlar (mAb’ler), bağışıklık kontrol noktalarını hedefleyerek yapılır. Örneğin, bağışıklık hücrelerinin alımını engelleyen bir moleküle bağlanarak bağışıklık sisteminin aktivasyonunu artırabilirler. Bu, T hücresi aracılı hücre ölümünün tetiklenmesine yardımcı olabilir, bu da daha az hastalıklı hedef hücreyle sonuçlanır ve bu nedenle normalde bağışıklık sistemini etkinleştiren veya hücre büyümesini kontrol eden mekanizmaların sıklıkla azaldığı kanser tedavisinde faydalı olabilir.
Bağışıklık kontrol noktası, bağışıklık yanıtı sürecinde T-hücresi reseptörünün (TCR) antijen tanımasını düzenleyen bir sinyal türüdür. Bağışıklık bariyeri iki tür sinyal içerir:
• Eş uyarıcı bağışıklık kontrol noktası: CD28, ICOS ve CD137 gibi bağışıklığın ilerlemesini uyarır
• İnhibitör bağışıklık kontrol noktası: PD1, CTLA-4 ve VISTA gibi bağışıklığın ilerlemesini engeller.
Bağışıklık sistemi patojenlere saldırırken, bu bağışıklık kontrol noktası molekülleri normal dokuları hasardan koruyabilir. Kanser hücreleri, bağışıklık kontrol noktasıyla ilişkili proteinleri düzenleyerek bağışıklık saldırısından zekice kaçar. Bağışıklık kontrol noktası tedavisi, yardımcı uyarıcı sinyallerin agonistleri veya inhibe edici sinyallerin antagonistleri ile çalışan bağışıklık sistemine dayanır.
Bu yıllarda aktif olarak incelenen iki bağışıklık kontrol noktası reseptörü vardır: sitotoksik T-lenfosit antijeni 4 (CTLA4; CD152 olarak da bilinir) ve programlanmış hücre ölüm proteini 1 (PD1; CD279 olarak da bilinir). Karşılık gelen antikorlar, reseptörlerin etkisini bloke edebilir ve tümörlere karşı bağışıklığı artırabilir. Ayrıca, antikanser tedavisi için umut verici hedefler olan çok sayıda ek bağışıklık kontrol noktası aktif olarak geliştirilmektedir ve daha fazla kanser için daha fazla bağışıklık kontrol noktası tabanlı tedavi piyasaya çıkmaktadır.
Kanser hastaları için bağışıklık kontrol noktası tedavisi
Bağışıklık kontrol noktaları, kanser immünoterapisinin ana hedefidir. Kanser hücrelerinde, bu kontrol noktaları, bağışıklık tepkisini aktive etme veya inhibe etmedeki rollerine bağlı olarak yukarı veya aşağı regüle edilebilir. CTLA-4, birçok kanser türünde yukarı regüle edilen bir bağışıklık kontrol noktasıdır. Aktivasyondan sonra düzenleyici T hücrelerinde bulunur ve bağışıklık tepkisinin baskılanmasında rol oynar. Bu proteinin aşırı ekspresyonu, tümörlerin bağışıklık sisteminden kaçmasına izin verir. İpilimumab, Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanan ilk bağışıklık kontrol noktası inhibitörüdür. T yardımcı hücreleri ve sitotoksik T hücrelerini aktive ederken ve onları hedef bölgelere toplarken, CTLA-4’ü hedefleyerek bağışıklık sisteminin düzenlenmesini engeller.
Bağışıklık yanıtının baskılanmasındaki bir diğer önemli kontrol noktası, PD-1 ve ligandı PD-L1’dir. Normal ortamda bu etkileşim, enfeksiyondan sonra bağışıklık yanıtının baskılanmasını, konakçı hücrelerin hedeflenmesinin önlenmesini ve otoimmün hastalıkların gelişimini içerir. PD-L1 üretimi birçok kanserde aşağı regüle edilir, bu da düzenlenmiş bağışıklık hücreleri üzerinde PD-1’in aşırı uyarılmasına neden olur. Bu, tümör bölgeleri etrafındaki bağışıklık tepkisinin baskılanmasına katkıda bulunur. Nivolumab, PD-1’i hedefleyen ve bazı kanser türlerinde iyi sonuçlar gösteren bir bağışıklık kontrol noktası inhibitörüdür. Örneğin mesane kanserinde genel yanıt oranı, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında %13’ten %24’e yükseldi.
Tepkide benzer mütevazı gelişmeler, Hodgkin lenfoma ve üçlü negatif meme kanseri dahil olmak üzere diğer kanser türlerinde görülmüştür. Ne yazık ki, kanıtlar, bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin bir sonucu olarak ciddi yan etkiler geliştiren çok az sayıda kanser hastasının bu tür tedavilerden yararlanabileceğini göstermektedir. Bu muhtemelen bağışıklık sistemi ile tümör mikro ortamı arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanmaktadır. Biyobelirteçler, bir hastanın diğer tedavilerle birleştirilmesi veya tamamen kaçınılması gerektiğinde bu tedavi için uygun olup olmadığını gösterebilir. Bununla birlikte, bu, bir hastada belirli bir tedavinin başarısının öngörülebilirliğini artırmak için gelecekteki bir araştırma alanıdır.
İçindekiler
Bağışıklık kontrol noktalarını tedavi etmek için diğer hastalık alanları
Muhtemel bir yaklaşım, hücre içinde sinyalleşmeden sorumlu olan bağışıklık hücreleri üzerindeki molekülleri hedeflemektir. Bu, bağışıklık tepkisini baskılayan molekülleri engelleyebilir ve bu da hedef bölgede bağışıklık hücrelerinin konsantrasyonunun artmasına neden olur. Örneğin Siglec’ler, sialik asit içeren glikanları bağlayan bir hücre yüzeyi proteinleri ailesidir ve bu etkileşimler, diğerlerinin yanı sıra hücre sinyali ve hücre yapışma yollarında yer alır. Bunlar, bağışıklık hücrelerinde benzersiz bir şekilde bulunur ve bağışıklık tepkisinin bazı bölümlerinin negatif düzenlenmesi ile ilişkilidir.
Siglec-9, monositler ve nötrofiller üzerinde bulunur ve anti-Siglec-9 otoantikorlarının inhibisyonunun, bir anti-inflamatuar etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Bu, immün kontrol noktası tedavisinin, alerjik yanıt veya benzer enflamatuar hastalıklara karşı olası bir rolü olduğunu düşündürür. Siglec-9 normalde T hücrelerinde bulunmamakla birlikte, katı tümör dokularına sızan T hücrelerinde bulunduğu gösterilmiştir. Bu, potansiyel tedavilerin bir alanını temsil edebilir, çünkü normalde T hücrelerinde bulunmadıkları için, herhangi bir tedavi, ilgili T hücrelerinin tümör bölgelerine alınmasında oldukça spesifik olabilir.
Siglec-8 esas olarak mast hücrelerinde ve eozinofillerde bulunur. Buna karşı antikorların bu hücrelerin apoptozunu indüklediği gösterilmiştir ve fare modellerinde daha az eozinofil görülebilir. Sistemik mastositozu olan hastalarda, inaktive edilmiş bir mast hücresi mAb’nin Siglec-8’e birikmesi, bu nadir hastalık için potansiyel bir tedaviyi temsil eden sitotoksik mast hücrelerini öldürdü. Anti-Siglec-8 antikoru bronşiyal astım için önerilmiştir ve faz I klinik çalışmalarda güvenli olduğu gösterilmiştir. Ancak, bunun uygulanabilir bir seçenek haline gelmesinden önce bu alanda araştırma yapılması gerekmektedir.
Kontrol noktası immünoterapisi, immünoterapi araştırmasının yeni ve klinik olarak ilgili bir yolunu temsil eder. Kontrol noktalarının hedeflenmesi, hastalığın doğasına bağlı olarak, bağışıklık sisteminin baskılanmasını önlemede veya bir bağışıklık yanıtı başlatmada yararlıdır. Geniş çapta uygulanabilir tedaviler geliştirmek ve bu tedavilerden kimlerin fayda sağlayabileceğini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Ancak bu bölge hem kanser hem de otoimmün ve inflamatuar hastalıklar açısından büyük potansiyele sahiptir.
kaynak:
https://www.sinobiological.com/research/immune-checkpoint/what-is-immune-checkpoint
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6400575/
https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/immune-checkpoint-inhibitor
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]