Lokal anesteziklerin (LA) tarihi, Güney Amerika’da Peru ve Bolivya’nın yerli halkları tarafından Inca coca Erythroxylum’un kutsal bitkisi olan koka yaprağının bitkisel ve geleneksel kullanımıyla başlamıştır. Anesteziklerin kullanımı 1884 yılına kadar uzanır. O zamandan beri, LA’ların gelişimi, toksisiteye karşı etkinlik ve güvenlik ile motive edilen araştırmalarla yakından ilişkilendirilmiştir. Kimyasal yapılarına göre bu ilaçlar esterler ve amino amidler olmak üzere iki ana gruba ayrılır. Bununla birlikte, farklı özelliklere sahip üç LA vardır: artikain, sameridin ve centbucridine.
Farmakolojik ve toksik etki şekli, esas olarak hücre zarında bulunan ve klinik olarak analjezi, sedasyon, nöbetler, aritmiler ve kalp durmasına neden olan voltaja bağlı sodyum kanallarındadır. Anestezi ve analjezinin kalitesi LA tipine, doza ve uygulama tekniğine bağlıdır, yan etkiler ise plazma konsantrasyonuna ikincildir. LA’ların antimikrobiyal, antineoplastik, antiaritmik, öksürük önleyici ve antiastmatik etkileri gibi narkotik olmayan özellikleri açıklanmakta ve gözden geçirilmektedir.
Lokal anestezikler (LA’lar), tıpta özellikle anestezide yaygın olarak kullanılan ve periferik sinir dokusuna yakın uygulandığında sinir dokusunu depolarize eden ve analjezi, sedasyon ve sempati üreten voltaja bağımlı sodyum kanallarının oluşumunda değişiklikler oluşturan ilaçlardır. Ayrıca, bilinci değiştirmeden etkilenen sinirlerin derisindeki hareketi de engeller. Bu inhibe edici fenomen geri dönüşümlü ve geçicidir ve bölgesel anestezi olarak bilinir ve lokal, periferik, sinir pleksusu, epidural, subaraknoid ve intravenöz anestezi olarak sınıflandırılır.
LA’lar güvenli ve etkili ilaçlardır, ancak yanlış yönetilirlerse yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşabilirler ve esas olarak merkezi sinir sisteminde (CNS) ve kardiyovasküler sistemde (CVS) meydana gelen ve nadiren yan etkilere neden olan sistemik toksisiteye (SON) neden olabilirler. Ölene kadar. Periferik sinir sistemi çevresine veya subaraknoid veya epidural boşluğa enjekte edildiğinde de lokal nörotoksisite tanımlanmıştır. Miyotoksik etkiler de tarif edilmiştir.
LA’ların ana klinik kullanımı, ağrı duyarlılığını sağlamaktır, ancak anti-aritmik, anti-astım, anti-inflamatuar, antikoagülan, antimikotik, antibakteriyel ve ayrıca aktivite arttırıcı bir antitümör ajan gibi başka farmakolojik kullanımları da vardır. LA’lar iki sınıfa ayrılır: ester tipi olanlar ve amino-amid grubu olanlar. Amitriptilin, meperidin, öjenol, beta-adrenerjik antagonistler, alfa-2 antagonistleri, spazmolitikler, antikonvülsanlar ve antihistaminikler gibi farklı moleküler yapılara sahip diğer ilaçların lokal anestezik etkileri olduğu tanımlanmış olsa da lokal anestezi için kullanılan tek ilaçlar bunlardır.
Kimyasal yapıları nedeniyle klasik LA’lardan farklı olan üç LA vardır: artikain, sameridin ve centbucridine. Bir amid grubu olarak sınıflandırılan Articaine, yağda çözünür, kısa etkili ve yapısındaki ester grubu nedeniyle hızlı metabolizma ile orta etki gücüne sahiptir. Sameridin ise intratekal kullanımı araştırılan ve LA özellikleri gibi karışık etkilere sahip bir opioid agonistidir. Centbucridine, şu anda klinik araştırma aşamasında olan bir nonamid ilaçtır.
İçindekiler
Lokal anestezinin keşfinin tarihi
Yüzyıllar önce And Dağları’nda İnkalar, dini ritüellerini gerçekleştirmek için büyük enerji sağlayan iksirlerde çiğnedikleri veya yedikleri kokain yapraklarını kullanmaya başladılar. Ek olarak, güçlü bir uyarıcı olarak koka yaprakları, irtifa, açlık veya yorgunluğun etkilerini azaltmak ve sindirim rahatsızlıkları, soğuk algınlığı veya morluklar için bir çare olarak çiğneniyordu.
İnkaların bu kutsal bitkisi Erythroxylum coca, Avrupalıların dikkatini çekmiş ve onu 16. yüzyılın sonlarında antik kıtaya getirmişler. 1859 yılına kadar İtalyan fizyolog Paolo Mantegazza, Sulleviru igieniche e Medicinale della Coca’yı yazdı. Tedavi edici özelliklerinden (genel olarak kokain ve sinir beslemesinin sağlık ve tıbbi özellikleri hakkında) bahsetti. Alman kimyager Albert Niemann, bu yapraklardan aktif maddeyi izole etti ve dili yatıştırma yeteneğine dikkat çekerek buna kokain adını verdi. 1884’te Sigmund Freud ünlü kitabı Ueber koka’yı yazdı.
Bazı çağdaşları gibi, Freud da kokainin mukoza zarlarına uygulandığında lokal anestezik etkisi olduğunu kabul etti, ancak onu çeşitli mukoza zarlarına ve konjunktivaya cerrahi olarak uygulandığında anestezi için ilk kullanan Karl Koehler oldu. Kohler, lokal anesteziyi başlatmakla tanınır. Kokainin toksik ve ek etkileri hakkındaki bilgiler çok geçmeden kamuoyuna açıklandı; Modaya uygun LA’dan günümüze, güçlü bir merkezi sinir sistemi uyarıcısı ve sosyal bir damga haline geldi. Bu, yeni LA’lara yönelik soruşturmayı ateşledi ve daha güvenli ilaçlar buldu. Benzokain 1890’da sentezlendi ve 1904’te Alfred Einhorn, dünyada en yaygın kullanılan LA olan ve daha sonra novokain® olarak pazarlanan kokaini parçalayarak prokaini piyasaya sürdü.
Tetrakain 1928’de sentezlendi ve 1932’de klinik anesteziye girdi. 1943’te Löfgren, 1947’de klinik kullanıma sunulan ve şu anda en yaygın kullanılan LA ilacı olan lidokaini keşfetti. Mepivakain 1956’da, bupivakainin klinik kullanımı 1963’te ve etidokain 1972’de piyasaya sürüldü. Sonraki yıllarda diğer LA’lar ortaya çıktı, ancak toksik etkileri nedeniyle piyasadan çekildi. 1970 yılında Albrigath, bupivakain ve etidokaine atfedilen bazı ölümler bildirdi. Editör, daha iyi bir güvenlik profiline sahip yeni ilaçlar arayışında temel ve klinik araştırma başlatmak için yeterlidir. Sonuç, her ikisi de lipoizomer ilaç olan ropivakainin 1997’de ve levopivakainin 1999’da piyasaya sürülmesiydi. Bu iki eksenin sırasıyla 1957 ve 1972’de keşfedilmiş olması dikkat çekicidir.
Lokal anestezide terapötik silahlanmayı tamamlayıcı niteliktedir. Ropivakain ve levobupivakain lokal anestezi tekniklerinde özel bir yer edinmiştir, ancak toksisiteleri halen prokain, kloroprokain ve lidokainden üstündür. Bu LA’lar etkinlik ve süre açısından kıyaslanamaz olsa da, intratekal lidokain dışında anestezide hala yer almaktadır. Bu ilaçların tarihi, terapötik etkinlik ve toksisiteye ilişkin yeni bulgular elde edildikçe yazılmaya devam edilecektir.
Fiziksel özellikler ve lokal anestezik aktivite
LA’lar zayıf bazlardır, suda az çözünürler ve 220-350 D ağırlığında kararsız küçük moleküllerdir ve bu nedenle pH 4.7’de suda çözünen kararlı bir tuz üretmek için güçlü bir asitle birleştirilmeleri gerekir. Sudaki çözünürlük, iyonlaşma derecesi ile doğrudan, yağdaki çözünürlük ile ters orantılıdır. Çözeltide LA iki şekilde bulunur: bazik, iyonize olmayan (B) ve asidik, katyonik, iyonize (BH+). Bu iki form arasındaki oran, eşlenik asidin ayrışma sabitine (Ka) ve yerel H+ iyonlarının konsantrasyonuna bağlıdır.
Belirli bir LA başına pH değerinde, B konsantrasyonu, BH+ konsantrasyonuna eşittir. Bu pH’a pKa denir. İlişki şu şekilde ifade edilebilir: pKa = pH-log (B) / (BH +). pH 7.40’ta, pKa arttıkça BH+ formülünün yüzdesi daha yüksek olacaktır. Los Angeles yayılımı negatif. Çalışmaları için aksonla temasa geçmeleri ve bunun için periferik sinirin epinöryum, perinöryum ve endonöryumundan ve miyelinli liflerdeki miyelin tabakasından (lipidden zengin yapılar) geçerek son olarak aksondan geçmeleri gerekir. hücre zarı. Sodyum kanalları üzerindeki reseptör bölgesi ile temas halinde olmak. Yağda çözünen B temel formu, perinöral yapılar ve aksonal zar yoluyla kolayca yayılır; Hücrenin içine girdikten sonra protonlarla oluşur ve yukarıda belirtilen reseptör bölgesini işgal eden bu iyonize formdur.
Belirli bir zamanda sinir lifleri boyunca sinir impulslarının iletimini bloke etmek için minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) gereklidir. MIC, her LA için farklıdır ve yeteneklerine göre farklılaştırılmalarına izin verir. KM’yi birkaç faktör belirleyebilir: lif boyutu (daha kalın lifler için daha yüksek MİK), pH (daha yüksek pH’ta daha düşük MİK), kalsiyum konsantrasyonu (daha yüksek kalsiyum konsantrasyonunda daha yüksek MİK) ve daha yüksek frekansta sinir stimülasyon frekansı (daha küçük MİK.). .
Sinir liflerinin özelliklerinden dolayı, LA’lar önce miyelinleşmeyen lifleri (otonom sinir sisteminin postganglionik nöronlarına karşılık gelen C lifleri), nosiseptif iletimi (analjezi), sensitizasyonu, dokunsal hassasiyeti ve basıncı (anestezi) bloke eder. Son olarak motor liflerini (motor kütlesi) oluşturur. Nöronal kütle gecikmesi, LA potansiyeline değil, lipit çözünürlüğüne ve pKa’ya, yani moleküllerin %50’si iyonize formda ve %50’si iyonize olmayan formda olan pH’a bağlıdır.
pKa ne kadar yüksek olursa, LA’nın gecikmesi de o kadar büyük olur. Öte yandan, düşük doku pH’ı, serbest baz oluşumunu azaltarak gecikme süresini artırabilir; Bunun yerine, LA çözeltisinin karbonizasyonu gecikme süresini kısalttı. Alkalinitenin ayrıca daha iyi duyusal ve motor kaliteye sahip bir nöronal blok ürettiği ve blok yüksekliği prevalansını artırabileceği gösterilmiştir. LA’ları alkalize ederek, iyonlaşmaları artar ve LA’nın lipid çözünürlüğü artar, bu da aksonal membran da dahil olmak üzere sinirlerin lipid yapıları boyunca difüzyonu kolaylaştırır.
Kokain ve ropivakain dışındaki LA’ler vazodilatasyona neden olur. LA’lara vazokonstriktörlerin eklenmesi kabul edilebilir bir rutindir çünkü iki ana etki gösterilmiştir: etki süresinin artması ve emilimin azalması. Ayrıca nöroanestezide duyusal ve motor bloğun şiddetini artırır. Epinefrin, subaraknoid boşluğa enjekte edilen ilk ilaçlardan biriydi, ancak ilk sonuçlar hayal kırıklığı yarattığı için kullanımı yaygın değildi. Adrenalin kaynaklı lokal vazokonstriksiyon, LA geri alımını azaltmaya yardımcı olur. Bu, daha uzun bir reaksiyonu teşvik etmenin yanı sıra kan konsantrasyon seviyelerini ve dolayısıyla sistemik toksisite potansiyelini azaltır.
Öte yandan, epinefrinin merkezi sinir sistemindeki özellikle omurilikteki alfa-2 reseptörleri üzerinde etkili olması, aksonal sinir bloklarını artırmasında başka bir faktör olabilir. 2.000.000 (5 g/mL) gibi daha yüksek adrenalin konsantrasyonları, anesteziyi uzatmada veya plazma konsantrasyonlarını azaltmada önemli avantajlar sunmaz. Adrenalin içeren çözeltiler, iskemi ve lokalize nekrozu artırabilecekleri için parmaklar, penis, burun ucu gibi periferik arter dolaşımı olan bölgelere veya kritik arter dolaşımı olan diğer bölgelere nüfuz etmek için asla kullanılmamalıdır.
LA’ların hızlandırıcı fenomeni veya akut toleransı, aynı dozun tekrar tekrar uygulanmasıyla azalan LA etkinliği ile karakterize edilir. Prevalansı ve mekanizmaları iyi tanımlanmamıştır. Bu fenomen, farklı anestezikler, farklı uygulama teknikleri ile ortaya çıkar ve analjezik etki sona erdikten sonra önceki doz yeniden uygulandığında daha sık meydana geldiği gözlenmiştir. Bunun, zayıf pKa LA’ları ile daha hızlı oluşan enjeksiyon bölgesinin artan asitlenmesinden kaynaklanabileceği bildirilmiştir. NMDA veya nitrik oksit antagonistleri ile ön tedavi ile önlenebilen, omurilik hassaslaşması yoluyla merkezi bir mekanizma da tarif edilmiştir.
LA’ların gücü, sinir dokusunun farklı LA’lara duyarlılığını gösterir. Bu etki, lipitlere artan afinite ile artar. Fizikokimyasal özelliklerin ve in vivo etkileşimin bir sonucu olarak, LA’ların fosfolipid membrana bağlanma yeteneği, potansiyelleri ile doğrudan ilişkilidir. LA gücünü etkileyen diğer faktörler şunlardır: hidrojen iyonu dengesi, lif boyutu, tipi, miyelinasyon, vazodilatasyon/vazokonstriksiyon özellikleri (vasküler yeniden emilim oranını etkileyen), sinir stimülasyonunun sıklığı, doku pH’ı ve elektrolit konsantrasyonları (hipokalemi ve hiperkalemi). ).
kaynak:
https://pubs.asahq.org/anesthesiology/article/98/6/1503/39397/History-of-the-Development-and-Evolution-of-Local
https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?legacysectionid=goodman13_ch22
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]