Lokal anestezikler (LA’lar), seçici olarak voltaja bağlı sodyum kanallarının işlevine müdahale eder ve Na+’nın hücrelerin dışından iyon gözenekleri yoluyla sodyum iyon taşıyıcılarının içine taşınmasını bloke ederek elektriksel uyarıları engeller. Bir elektrik darbesi uyarılabilir hücreye ulaştığında, sodyum kanalı 1 milisaniye ve yaklaşık 7.000 Na+ geçişi için açılır. Direnç periyodu, iyonofor sodyum geçirimsiz hale gelene ve zar tekrar polarize olana kadar devam eder. Böylece bölge III ve IV arasındaki intrasitoplazmik bağlantının aktivasyonundan kaynaklanan bir inaktivasyon fazına girer.
Hücre zarının dışında hareket eden tetrodotoksin ve saksitoksinin aksine, LA’lar voltaj sensörünü değiştirerek 3. ve 4. alanların 6-alfa sarmalına geçici olarak bağlanır. Sodyum kanalını tıkayan ve ilk tıkanmaya ve ardından aksiyon potansiyeli fazına neden olan inhibisyon kapısını kapatır. LA’ların sodyum kanalının iç kapısına erişmesinin ve alanlarına erişmesinin iki yolu vardır;
• Nötr, lipofilik formdaki (hidrofobik, B) LA’ların serbest formda lipit hücre zarına kolayca girdiği ve hücre zarını genişleterek sodyum kanallarının kapanmasına katkıda bulunduğu varsayılmıştır. Bu bölgeden, LA’lar aynı zamanda, iyonlaştıkları ve iç sodyum kapısında (bölge 3 ve 4’ün 6. bölümü) etkileşime girdikleri bölgeye ulaşan yüklü formlarına (su, BH+) dönüştüğü hücresel iç kısımlara da göç eder.
• LA’lar katyonik veya hidrofilik (BH+) formda olduklarında sodyum kanallarından hücre sitoplazmasına girerler ve sodyum kanalını kapatarak domenlerine ulaşırlar. LA’lar dinlenme fazını veya eşik potansiyelini etkilemez, ancak kırılma ve repolarizasyon periyodunu uzatabilirler.
İçindekiler
LA’nın sodyum kanalına erişimini yönlendirir
Hidrofobik yol, LA’ların hücre zarına kolayca nüfuz eden nötr (lipofilik) formlarında geçişini ifade eder. LA (B) hücre zarına girdikten sonra onu genişletir ve mekanik etki ile sodyum kanalını kapatır. LA’nın bu aynı nötr formu, sodyum kanalının iç kapısına kolayca ulaşan ve alan 3 ve 4’ün 6. bölümüne bağlanan H+ katılımıyla (BH+’nın katyonik formu) protonlandığı hücreye nüfuz eder. Sodyum kanalı. Diyagramın sağ tarafında gösterilen hidrofilik yol, pozitif LA(BH+)’nın içinden nasıl geçtiğini ve sodyum kanalına demirlendiğini gösterir.
LA’ların etkisini belirleyen diğer bir faktör, modüle edilmiş reseptör hipotezinin temeli olan darbe frekansıdır; Bu, bu ilaçların voltaja bağlı sodyum kanallarının iyon kapısı içindeki reseptörlere açık veya aktif olmadıklarında sıkıca bağlandığını gösterir. Yani depolarizasyon aşamasında, dinlenme halindeyken ve bu süre zarfında onlardan ayrılıyor demektir. Lidokain gibi hızlı bağlanan ve ayrışan LA’lar bu fenomenden biraz etkilenir; Bupivakain, ropivakain veya etidokain gibi uyaran frekansı yüksek olduğunda fayda sağlayan moleküller için durum böyle değildir çünkü onlara iyileşmeleri için zaman vermez. dinlenme ülkeleri Bu fenomen, bazı LA’ların yüksek toksisitesini açıklar.
LA’ların sodyum kanalına afinitesi, toksik etkilerinin yanı sıra farmakolojik etkilerini de belirleyen şeydir. Voltaja bağımlı sodyum kanalları seviyesindeki bu olayların ve LA molekülleri ile etkileşimlerinin en önemli klinik sonucu iki sonuçtur: lokal anestezi ve/veya ters toksik etkiler.
LA’ların kimyasal yapısı
LA’lar kimyasal yapılarına göre iki gruba ayrılır: amino esterler (kokain, prokain, kloroprokain ve tetrakain) ve amino amidler (lidokain, bupivakain, mepivakain, ropivakain ve prilokain). Tipik bir LA molekülü üç bileşenden oluşur: a) bir lipofilik aromatik halka, genellikle bir benzen, b) yaklaşık 6 ila 9a’lık bir amfipatik omurga ve c) birincil proton alıcısı olan bir hidrofilik (H+) üçlü amin. Ara zincir, birincil amini aromatik halkaya bağlar ve bir ester (CO) veya amid (CNH) bağına sahiptir.
LA formülünün bu üç bölümünün her biri farklı özelliklere katkıda bulunur. Molekülün aromatik halkası, belirli (R) bölgelerindeki alifatik ikamelerle arttırılabilen, bileşiğin lipiditesini geliştirir. LA’ların lipid çözünürlüğü arttığında, ilacın daha büyük bir kısmı sinir dokusuna girdiğinden ve orada daha yüksek afinite ile bağlandığından anestezik ve toksik etkisini artıran nöronal yapılar (sinir kılıfları ve aksonal membranlar) yoluyla difüzyonu da artar. Bu fenomenin bir örneği, lidokainden daha büyük etkiye sahip olan bupivakaindir; İlki %0,5 (5 mg/mL) ve ikincisi %2’dir (20 mg/mL).
Daha önce belirtildiği gibi, aromatik halka LA’nın lipit çift kırılma derecesini belirler ve terminal amin, LA’nın bir lipit veya suda çözünür lipit olarak var olmasına izin veren bir açma-kapama anahtarı görevi görür. Hem üçüncül hem de tetramerik formlar, sinir iletim blokajlarına yol açan olayların dizisinde önemli bir rol oynar. Fizyolojik pH’ta yüklü kalan ve ona pozitif yüklü zayıf bazlar durumu veren daha yüksek su amini, farmakolojik bir etki göstermek için hücre zarının sodyum kanalındaki reseptöre bağlanması gereken kısımdır. Ara zincirde bir ester veya amid grubunun varlığı, sınıflandırmalarının temelini oluşturur ve ayrıca bu maddelerin metabolizmasını da belirler. Ester bağlı LA’lar plazmada kolinesteraz tarafından kolayca hidrolize edilir; Bunun yerine, amid bağlanmasına sahip olanlar, mikrozomal sistem yoluyla karaciğer mikrozomları tarafından biyotransforme edilir.
LA molekülü ne kadar büyükse, toksisitesinin yanı sıra etki gücü ve süresi de o kadar fazladır. Potansiyel, etki süresi, lipofilik karakter, moleküler boyut ve toksisite arasında doğrudan bir ilişki vardır. Kloroprokain en az toksiktir, bunu prokain, prilokain, lidokain, mepivakain, etidokain, ropivakain, bupivakain, tetrakain ve dibukain takip eder. Kokain, LA’nın en zehirli şeklidir.
Sermaye öneminin bir başka yönü, bazı LA’ların sahip olduğu stereoizomerizmdir. Aynı yapısal ve moleküler formüle sahip, ancak belirli bir atom, kiral merkez etrafında farklı uzamsal yönelime sahip moleküllerin varlığını ifade eder. Bir aynadaki yansıma gibidir, bir eli diğerinin yanına koymak gibidir; Benzerler ama empoze edilemezler, ayna görüntüleridir. Pipcoloxylidide ailesinin LA’ları (mepivakain, bupivakain ve ropivakain) ile etidokain ve prilokain, homodimerlerinde ayna görüntüleri olarak bulunabilen asimetrik bir karbon atomuna sahip asimetrik bileşiklerdir.
Bileşik polarize ışığı sola saptırdığında, bir S-izomeri (Sin) veya levo-izomerdir, eğer ışık sağa döndürülürse, bir R-izomeri (Rectus) veya bir dekstro-izomerdir. S ve R izomerleri benzer farmakolojik aktiviteye sahip olsa da, benzerliğin klinik önemi, aynı ilacın farklı biyolojik aktiviteye sahip olabilmesidir. Stereoizomerizmin tipik bir örneği, bir dekstro izomeri ve bir levo izomeri içeren bupivakaindir. İkisinin karışımı rasemik karışım olarak bilinir. Ropivakain yalnızca bir L-izomer içerir. Lidokain ve amatokain, stereoizomer içermedikleri için keşif amaçlıdır. D izomerleri, sodyum kanalları için L izomerlerinden daha fazla afiniteye sahiptir, bu da öncekini daha toksik hale getirir ve amino-amid LA’ların S nanotüpleri, D izomerinden daha fazla vazokonstriksiyon üretir ve daha az sistemik toksisiteye sahiptir. Stereoizomerizmin tipik bir örneği bupivakaindir, dekstro izomeri ve levo izomerini içerir. İkisinin karışımı rasemik karışım olarak bilinir.
Ropivakain yalnızca bir L-izomer içerir. Lidokain ve amatokain, stereoizomer içermedikleri için keşif amaçlıdır. D izomerleri, sodyum kanalları için L izomerlerinden daha fazla afiniteye sahiptir, bu da öncekini daha toksik hale getirir ve amino-amid LA’ların S nanotüpleri, D izomerinden daha fazla vazokonstriksiyon üretir ve daha az sistemik toksisiteye sahiptir. Stereoizomerizmin tipik bir örneği bupivakaindir, dekstro izomeri ve levo izomerini içerir. İkisinin karışımı rasemik karışım olarak bilinir. Ropivakain yalnızca bir L-izomer içerir. Lidokain ve amatokain, stereoizomer içermedikleri için keşif amaçlıdır. LA’ların kimyasal sınıflandırmasında önerildiği gibi, D izomerlerinin sodyum kanalları için L izomerlerinden daha büyük bir afinitesi vardır, bu da eski izomerleri daha toksik hale getirir.
kaynak:
https://emedicine.medscape.com/article/873879/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2457346/
https://www.lecturio.com/magazine/local-anesthetic/
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]