Sadece 20 yıl önce, bilim adamları kasların kendi sirkadiyen (sirkadiyen) ritimlerine sahip olduğunu bilmiyorlardı. Günümüzde bu konunun sağlık alanındaki önemi anlaşılmaya başlanmıştır. 2000’li yılların başında İtalya’daki Padua Üniversitesi’nde kas fizyologu olan Stefano Schiaffino, çalışmalarında karmaşık bir sonuçla karşılaştı. Sıçanların arka bacak kasları ile yaptığı deneyden farklı sonuçlar elde etti.
Schiaffino ve araştırma grubu, kas aktivitesine yanıt veren bir faktör olan NFAT’ı araştırıyordu. Benzer süreçlere rağmen, araştırmacılar, bir dizi hayvanın dokularında, birçok hücrede, NFAT’ın hücrenin sitoplazmasından çekirdeğe geçtiğini buldular. Bu doku değişikliği başka bir denemede gösterilmemiştir.
Bu farkın açıklaması zamanlamadır. Araştırmacı, gece hayvanları akşamları incelemekten sorumluydu. Diğer araştırmacı aynı deneyi sabah yaptı. Bu, birinci gruptaki hayvanların daha aktif bir zaman dilimine ait olduğu anlamına gelir. Bilim adamları akşam ikinci deneyi tekrarladıklarında ilkiyle aynı sonucu elde ettiler. Kas hücreleri, çekirdeklerinde yüksek düzeyde NFAT içerir.
Yine Illinois Üniversitesi’nden kas fizyoloğu Karen Esser, sirkadiyen saatin temel öğelerinin farelerin kas dokusunda bulunan genlerde kodlandığını keşfetti. Esser, kasların fiziksel aktiviteye nasıl uyum sağladığına bakıyordu. Ancak bu beklenmedik keşfi daha fazla araştırmak için, sirkadiyen ritim alanında öncü olan Northwestern Üniversitesi genetikçisi Joseph Takahashi ile çalışmaya başladı.
Artan kanıtlar, metabolizmanın bir aracısı olduğunu göstermiştir. Bir ritim bozukluğu diyabet gibi sağlık sorunlarına neden olabilir. Araştırmalar, bu saat mekanizmasının kas tonusunu, kas yapısını ve uyku gibi nörolojik süreçleri etkileyebileceğini gösteriyor. Saat sistemlerinin hücreleri Besinleri kullanım, hareket, solunum ve diğer temel işlemler için hazırlayan genomun bir parçasıdır.
İçindekiler
metabolik yönetim
Sirkadiyen ritim (doku ve hücre işlevini düzenleyen günlük döngü) çalışması, beynin saat adı verilen suprakiazmatik çekirdek adı verilen bir bölümüne odaklanmıştır. 1990’ların sonunda, bilim adamları periferik saatleri (vücutta bulunan zamanlayıcılar) araştırmaya başladılar ve 2007’de Esser, Takahashi ve meslektaşları bunların kaslardaki varlığını doğruladılar.
Araştırmacılar, farelerin dokularındaki genlerin aktivitesini incelemek için kullanılan bir mikrodizi yöntemini kullanarak, kaslarda hangi genlerin ritmik olarak aktive edildiğini buldular. Bmal1 ve Per2 gibi saat genlerinin yanı sıra metabolizma gibi pek çok fonksiyonla ilgili genleri içerir.
Schiaffino ve meslektaşları, fare kaslarında merkezi saat geni Bmal1’i bozdu. Bunu yaparken, dokuların insüline yanıt olarak glikozu emme yeteneğinin bozulduğunu keşfettiler. Daha ileri analiz, bunun, GLUT4’ün hücre plazma zarına hareketinden sorumlu olan insüline bağımlı bir glukoz taşıyıcı olan GLUT4 ve TBC1D1 proteinlerinin azalmış seviyelerinden kaynaklandığını ortaya çıkardı. Çalışmalar ayrıca kas glukoz metabolizmasında yer alan bir enzim olan piruvat dehidrogenaz aktivitesinin azaldığını da kaydetti.
Bu sonuçlar endojen kas saatinin glikoz metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olduğunu göstermiştir. Örneğin sağlıklı insanlar yemekten sonra insülin salgıladığında kaslar bir glikoz süngerine dönüşür. Aslında, iskelet kasları vücuttaki en büyük glikoz depolama bölgesidir. Vücudun şeker alımının yaklaşık yüzde 70’ini oluşturur.
Esser, bu günlük döngünün kasların dinlenme aşamasından hazırlık aşamasına geçmesine yardımcı olduğunu öne sürüyor. Hayvanlar yemek yerken, hücreler faaliyetler için enerji üretmek üzere yakıt yakar. 2015 yılında yapılan bir çalışmada Esser ve meslektaşları, farelerde metabolizma ile ilgili genlerin, kemirgenler akşam aktif faza girmeden önce aktive edildiğini bulmuşlardır. Öte yandan, uykudan önce, glikoz ve yağ depolama ile ilgili genlerin aktivitesi hızla artar.
2019’un başlarında, Cenevre Üniversitesi’nden Charna Deppner ve meslektaşları, insan kas hücrelerinde benzer bulgular bildirdiler. İn vitro saatin bozulması, glikoz taşınması ve yağ metabolizmasında yer alan birkaç genin aktivitesini değiştirir ve insüline yanıt olarak kasların glikozu alma yeteneğini bozar.
Kas saati ayrıca yakıt hücresi kullanımının türünü de düzenler. Aktif dokular daha fazla enerji gerektirse de, biz uyurken hücreler de yakıta ihtiyaç duyar. Aktif saatlerde kasılma aktivitelerini destekleyen glikoz yerine dinlenme halindeki yağları ve amino asitleri yakar. Schiaffino ve araştırma grubu, farelerin dokularını farklı zamanlarda inceleyerek, Bmal1 ve hedef geni REV-ERB’nin yakıt seçim sürecinde önemli bir rol oynadığını gösterdi.
Kas ve sağlık saatleri
Uzun mesafeli yolculuklar vücudun ritmini bozar. Jetlag adı verilen bu olay; Baş dönmesi, uykusuzluk ve sindirim sorunları gibi çeşitli geçici semptomlara neden olabilir. Bu ritimlerin uzun süreli alt bölümleri, vücutta kalıcı etkilere neden olabilir. Araştırmacılar ayrıca, kemirgenlerin sirkadiyen saat genlerindeki mutasyonların obeziteye, metabolik sendroma (kan şekeri seviyelerinin yüksek ve insülin seviyelerinin düşük olduğu durumlar) ve diyabete neden olabileceğini de belirtiyorlar. Çalışmalar, gece vardiyasında çalışan kişilerin de bu durumu geliştirme olasılığının daha yüksek olduğunu göstermiştir.
Bu sonuçlar, kas saatinin bozulmasının metabolik hastalıklara yakalanma riskini artırdığını göstermektedir. Ancak, bu mekanizmanın altında yatan kesin mekanizma henüz belirlenmemiştir. Kas saatinin insüline duyarlı kaslardan insüline dirençli kaslara iletimi gösterilirse, saat düzenleyiciler gibi terapötik fikirler üzerinde çalışılabilir.
Kas saatleri metabolizma dışındaki sağlık sorunlarını etkileyebilir. Esser ve meslektaşları, dokuya özgü zaman düzenleyicileri bloke etmenin farelerde kas kaybına yol açtığını bulmuşlardır. Ayrıca bu saatin hasar görmesinin kas dokusunun temel taşı olan sarkomların fizyolojisini etkilediği de bulundu. Bu durumda, sarkomların uzunluğundaki farklılıklar kası hasara karşı daha duyarlı hale getirdi.
Kas saati ayrıca farelerde uykululuğu da etkiler. UCLA sinirbilimci Ketima Paul ve meslektaşları, farelerin kaslarındaki BMAL1’in baskılanmasının, farelerin REM dışı uykuda geçirdikleri süreyi artırdığını buldu. Ayrıca araştırmacılar, beyinde veya kaslarda bu geni baskılamanın, kemirgenlerin sağlıklı uyku düzenleri edinmelerini engellediğini bulmuşlardır. Kastaki Bmal1 seviyesinin artması, uyku bozukluğundan sonra iyileşmeyi artırır. Uyku homeostazına aracılık eden mekanizmaların daha iyi anlaşılmasına ek olarak, bu bulgular uyku bozuklukları için potansiyel tedavi için bir ipucu sağlayabilir.
Dış sinyallerin kaslardaki saatle nasıl bir ilişkisi olduğu gibi pek çok soru yanıt bekliyor. Öncelikle kemirgenlerde yapılan çalışmalar, beslenme ve egzersizin birincil çevresel ipuçları olduğunu göstermektedir. Oksijen seviyesi de bir rol oynayabilir. Northwestern Üniversitesi’nde Bass ve meslektaşları tarafından yapılan bir çalışmada, kas saatinin oksijen miktarına tepki veren HIF adlı bir mekanizma ile etkileşime girdiği ortaya çıktı. Örneğin, egzersiz sırasında kaslar oksijensiz kaldığında, HIF vücudun aerobik solunumdan (oksijenli solunum) anaerobik solunuma (oksijenli solunum) geçmesine yardımcı olur. Saat, günün farklı saatlerinde iskelet kasındaki HIF’ye bağlı metabolizmayı etkinleştiriyor gibi görünmektedir. Faredeki yeni bir moleküler bağlantı, metabolizma ile kaslardaki saat arasındaki bağlantıyı açıklıyor.
Kaslı saatin diğer çevresel saatlerle nasıl etkileşime girdiği hala cevaplanması gereken bir sorudur. Kaslar tek başına çalışmaz. Örneğin karaciğer, pankreas ve yağ dokusundaki periferik saatlerin metabolizmanın yanı sıra rol oynadığı düşünülmektedir. Çalışmalar, pankreastaki saatin de uygun insülin salınımı için gerekli olduğunu göstermiştir.
Merkezi sinir sistemi olan hayvanlarda saatler düzenlenir. Piramidin tepesinde aydınlık/karanlık döngüsüyle ilişkili ana saat bulunur. Bu saatin mekanizması hala tam olarak bilinmiyor. Ekolojik döngü ile periferik doku saatlerini koordine eder. Kaslarda zamanı kontrol eden moleküler mekanizmayı anlamak ve saatin vücut üzerindeki etkisini kontrol etmek için daha gidilecek çok yol var.
kaynak:
https://www.the-scientist.com/features/muscle-clocks-play-a-role-in-regulation-metabolism-64705
yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]