Uyku bozuklukları karmaşık durumlardır ve uyku-uyanıklık regülasyonu ile klinik durumlar arasında ayrıntılı bir ilişki vardır. Ancak birkaç örnek, temel bilimsel kavramları günlük klinik senaryolarla bir araya getirmeye yardımcı olabilir. Hipokretin-oreksin sisteminin 20 yıl önceki ilk tanımından bu yana, bu sistemin fizyolojik ve patofizyolojik rolünü ve ilaç geliştirme potansiyelini araştıran bir literatür ortaya çıktı. Bu sistemin bozulması, uykusuzluk ve narkolepsi gibi patolojik uyku-uyanıklık durumları ile ilişkilendirilmiştir.
Hipokretin/oreksin sisteminin diğer uyku bozukluklarında ve diğer nörolojik bozukluklarla ilişkili uykululuktaki rolü de bazı araştırmaları hak etmektedir. Son bulgular, kafa travması veya ensefaliti olan kişilerin orta düzeyde ancak önemli ölçüde daha düşük hipokretin seviyelerine sahip olabileceğini düşündürmektedir. Guillain-Barré sendromu, Parkinson hastalığı (PD), çoklu sistem atrofisi ve diğer nörodejeneratif hastalıkları olan seçilmiş birkaç kişinin de sığ hipokretin seviyelerine sahip olduğu bulunmuştur. Daha da önemlisi, oreksinin merkezi eylemleri, merkezi otonomik ağ ve endokrin sistemin alanlarını koordine ederek motive edilmiş davranışı, stres tepkisini ve enerji (glikoz) metabolizmasını koordine eder ve oreksinin bu çoklu eylemleri yaşamı sürdürmek için gereklidir.
Bu varsayılan klinik hedefler göz önüne alındığında, seçici hipokretin/oreksin reseptörü agonistleri ve antagonistlerinin geliştirilmesine yönelik araştırmalar devam etmektedir. Son zamanlarda suvorexant, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından uykusuzluğun tedavisi için onaylanan ilk hipokretin/oreksin reseptör antagonisti oldu ve araştırmacılar, iyi etki ve farmakolojik seçiciliğe sahip ilk hipokretin/oreksin agonisti hakkında birkaç çalışma yayınladılar.
İçindekiler
Birincil hipersomni
Narkolepsi
Daha önce belirtildiği gibi narkolepsi, oreksinerjik/hipokretinerjik nöronlardaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Yaklaşık 2.000 kişiden 1’ini etkileyen, genellikle ani kas felçlerinin (uyarılmış nöbetler) eşlik ettiği gündüz aşırı uyku hali ve uyanıklıktan REM uykusuna geçiş ile karakterize, engelleyici nörolojik bir durumdur. İnsan narkolepsisi, çevreden etkilenen genetik olarak karmaşık bir hastalıktır. HLA’nın insan narkolepsisi ile ilişkisi, otoimmün bir kökene sahip olabileceğini düşündürür. Mevcut tedavi stratejileri esas olarak semptomatiktir ve tatmin edici olmayan sonuçlar veren amfetamin benzeri uyarıcıları ve antidepresanları içerir.
Narkolepsi köpeklerinin orexin-2 (Hypocretin-2) reseptöründe bir mutasyona sahip olduğu bulunmuştur. Orexin (hypocretin) eksikliği olan oreksin peptidine sahip fareler veya nöronlar, davranışsal ve EEG narkolepsi belirtileri gösterdi. Narkolepsisi olan kişilerde ya eksik ya da çok düşük seviyelerde Hipokretin nöronları (nöron sayısında %85-95 azalma) ve BOS’ta oreksin-A olduğu bulunmuştur. Bu bulgular, oreksin nöronlarında ciddi kayıplar gösteren narkolepsi deneklerinden alınan beyin dokusunun ölüm sonrası incelenmesiyle desteklendi. Bu büyük oreksin nöron kaybına neyin sebep olduğu henüz belli değil. Tersine, melanin konsantre hormon (MCH) nöronlarının sayısı azalmaz, bu da hücre kaybının nispeten hipokretin nöronlarına özgü olduğunu gösterir.
idiyopatik hipersomnia
İdiyopatik hipersomni, ani kas felci (motive ataklar) veya uyanıklıktan REM uykusuna ani geçişler olmadan, ancak eşlik eden dopaminerjik ve amin bozukluğu ile birlikte gündüz aşırı uyku hali ile karakterizedir. Bazı araştırmacılar bu hastalarda düşük ancak saptanabilir hipokretin seviyeleri tanımlarken, diğerleri normal seviyeler bildirmektedir. Ayrıca, postmortem çalışmalar henüz mevcut değildir.
Nörodejeneratif bozukluklarda hipokretin çalışmaları
Parkinson hastalığı
Uyku bozuklukları genellikle Parkinson hastalığı (PD) olan hastalarda ortaya çıkar ve motor semptomlardan önce gelebilir, bu da otonomik (motor olmayan semptomlar) ve uyku merkezleri arasındaki yakın merkezi ilişkiyi gösterir. Parkinson hastalığı olan hastaların yaklaşık yarısında gündüz aşırı uyku hali bildirilmiştir. Postmortem beyin çalışmalarında, prefrontal korteksteki doku Hipokretin-1 konsantrasyonları bu hastalarda yaklaşık %40 daha düşüktü ve toplam Hipokretin nöron sayısı kontrollere kıyasla yaklaşık olarak yarı yarıya azalmıştı. Hastalık ilerlemesi ile artan bir MCH nöron kaybı da tarif edilmiştir.
Çoklu sistemik atrofi
Parkinson, ensefalopati, otonomik disfonksiyon, ürogenital ve kortikospinal bozuklukların özellikleri ile karakterize idiyopatik ilerleyici nörodejeneratif bir hastalık olan multipl sistemik atrofi (MSA) hastalarının %70’inde uyku bozuklukları görülür. Klinik özellikler arasında aralıklı uyku, gündüz aşırı uyku hali, hızlı göz hareketi (REM), uyku davranış bozukluğu (RBD), stridor ve uyku apnesi bulunur. Bu hastalarda Benarroch ve arkadaşları, bu hastalarda toplam hipokretin nöron sayılarında %70’e varan bir azalma saptamışlar ve hipokretinin dağılım alanında bol miktarda glial visseral inklüzyonlar tespit etmişlerdir.
Bağışıklık aracılı nörolojik bozukluklar
Guillain-Barre Sendromu
Guillain-Barre sendromu, çoğunlukla otonom sinir sistemi yetmezliği semptomlarıyla ortaya çıkan, ağırlıklı olarak periferik sinir sistemini etkileyen, enfeksiyöz sonrası bir radikülopatidir. Nadir olmamakla birlikte, bu hastalar ayrıca hipotalamik bozukluğun başka belirtilerini de gösterirler. Guillain-Barré sendromu, narkolepsi ile birlikte kalıcı, saptanamayan hipokretin düzeylerinin gözlemlendiği tek hastalıktır. En düşük seviyeye sahip hastalar, hastalığın daha şiddetli ve hızlı seyrine sahip olma eğilimindedir ve kuadripleji ve solunum yetmezliği ile ortaya çıkar. Guillain-Barré sendromunda hipokretin eksikliğinin veya çok düşük seviyelerin altında yatan mekanizma bilinmemektedir, ancak hipotalamik immün disfonksiyon olduğu öne sürülmüştür.
Orexin ve uyku ile ilgili fiziksel bozukluklar: kardiyovasküler hastalık
Neredeyse tüm vücut fonksiyonları, iç organ fonksiyonları üzerinde kesin kontrol uygulayan otonom sinir sistemine (ANS) bağlıdır. Uyku bozukluğu, yüksek tansiyon ile birlikte sempatik sinir sistemi aktivitesinde artışa neden olur ve şiddetli veya uzun süreli uyku bozukluğu sonucunda yüksek tansiyon ve kardiyovasküler hastalık riski artar. Hipokretin/oreksin sistemi ayrıca otonom sinir sistemi yoluyla kardiyovasküler fonksiyonun düzenlenmesine de katkıda bulunur. Hipokretin/oreksin nöronları, kardiyovasküler aktivitenin düzenlenmesinde yer alan çeşitli beyin bölgelerine, yani paraventriküler nükleusa (PVN), soleus traktusun çekirdeğine, rostral ventral medullaya (RVLM) ve merkezi otonomik ağın tüm bölgelerine projekte olur.
Hipokretin/oreksin sisteminin hiperaktivitesi, hipertansiyona neden olmada rol oynar. Oreksin A ve B’nin merkezi uygulamasının, hayvan modellerinde arteriyel kan basıncını arttırdığı ve taşikardiye neden olduğu gösterilmiştir. Tersine, oreksin nöronları olmayan oreksin/ataksin-3 transgenik fareler, kontrollere kıyasla sempatik sinir sistemi tonunu önemli ölçüde azaltmış ve sistolik kan basıncını düşürmüştür. Ek olarak, spontan hipertansif denekleri (SHR’ler) olan sıçanlarda hipokretin/oreksin seviyeleri yükselmiştir.
TCSOX229’un almorexant’ın oral uygulaması veya intraventriküler enjeksiyonu ile inhibe edildiğinde, normotansif hayvanlarda arteriyel kan basıncını etkilemedi, ancak sistolik kan basıncında önemli bir düşüşle sonuçlandı. Bu veriler, Hipokretin/oreksinin hipertansiyon patogenezinde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir. İnsanlarda, Dauvilliers ve meslektaşları, narkolepsili hastalarda uyku sırasında periyodik bacak hareketleriyle ilişkili azalmış kardiyak aktivite bildirdiler. Bunun basınç refleks duyarlılığındaki değişikliklerle ilgili olduğu ileri sürülmektedir.
Aynı grup, diyastolik olmayanların önemli bir oranını buldu, %64’ü diyastolik kan basıncında %15’lik bir azalma elde edemedi. Son veriler, narkolepsili hastaların, gece REM uykusu sırasında artan sistolik kan basıncı ile kötüleşmeyen bir gece kan basıncı modeli gösterdiğini göstermektedir. Narkolepsili hastalarda atrofik kardiyak aktivasyon ve uyku ile ilişkili hipotansiyon klinik olarak anlamlı olabilir ve potansiyel olarak klinik olarak anlamlı Hipokretin/oreksin eksikliğine atfedilebilen artmış kardiyovasküler olay riskine işaret edebilir.
Kısacası, hayvanlar aleminde bulunmasına rağmen, uykunun tam işlevi nispeten belirsizliğini koruyor. Bununla birlikte, oreksin/hipokretin ve MCH hücreleri yoluyla hipotalamusa giden bu modülasyon süreçlerinde önemli bir rol oynayan uyku düzenlemesinin hayatta kalmak için gerekli olduğu açıktır. Bununla birlikte, uyku-uyanıklık döngüsünde yer alan iç mekanizmaları ve bunların düzenleyici süreçlerini tanımlamak için uyku fizyolojisi üzerine daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
kaynak:
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2589344
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5142605/
https://www.sleepfoundation.org/sleep-disorders
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]