Polifenoller, kanser hücrelerinin çoğalmasını ve hayatta kalmasını nasıl engelledikleri konusunda birçok farklı mekanizmaya sahiptir. Bu mekanizmalar arasında önemli bir örtüşme vardır. Bu örtüşme nedeniyle, polifenollerin kanseri önleyici özelliklerinin verilmesinde birden fazla mekanizmanın yer aldığı neredeyse kesindir. Bu nedenle, polifenollerin antioksidan özellikleri, pro-oksidatif aktivite, hücresel sinyalleşmenin aracılığı ve epigenetik modifikasyonlar gibi bazı bireysel etkilerine dayanan çalışmaları sunmak daha uygundur.
İçindekiler
antioksidan özellikler
Polifenollerin yapısı, bağlı hidroksil gruplarının yüksek mevcudiyeti nedeniyle onları harika antioksidanlar yapar. Molekülde ne kadar çok hidroksil grubu bulunursa, antioksidan aktivite potansiyeli o kadar yüksek olur. Çalışmalar, kanser hücrelerinin kanserli olmayan hücrelere göre daha fazla reaktif oksijen türüne (ROS) sahip olduğunu göstermiştir. Çeşitli farklı yollar aracılığıyla, ROS’un anjiyogenezi ve hücre göçünü teşvik etme gibi mekanizmalar yoluyla tümörijenezi ve proliferasyonu desteklediği gösterilmiştir. Flavonoidlerin, serbest radikalleri temizleyerek, daha reaktif oksijen türlerinin üretilmesine yardımcı olan geçiş metallerini şelatlayarak ve oksidatif stres aracılı enzim aktivitesini düzenleyerek reaktif oksijen miktarını azalttığı gösterilmiştir. Çalışmalar ayrıca epigallocatechin gallate (EGCG) ile tedavi edilen sıçanlarda antioksidan enzim düzeylerinin arttığını göstermiştir. ROS seviyelerini düşürmek, kanser hücrelerinin çoğalmasını veya göç etmesini önler.
oksidatif aktivite
Ayrıca hücrelerdeki redoks seviyelerini değiştirerek kanser tedavisinin etkinliğini artırabilir. Oksidatif stres hücrelere zarar verebilir ve kanser hücrelerinin oksidatif hasarı işleme yeteneği artar. Bu artan kapasiteden yararlanılarak kanser hücreleri daha spesifik olarak tanımlanabilir. Polifenollerle yapılan tedaviler genellikle oksidatif hasarı azaltır, ancak kanser hücrelerindeki standart sinyaller zaten modüle edilmiştir, bu nedenle bazı polifenoller aslında oksidatif hasarı apoptoz ve terapötik duyarlılığın arttığı bir düzeye yükseltir. Araştırmalar, kanser hücrelerinin, çevrelerindeki yüksek seviyelerdeki reaktif oksijen türleri ile daha iyi başa çıkmak için, kanser hücrelerini oksidatif stresin etkilerine karşı daha iyi direnmeye hazırlayan daha yüksek seviyelerde nikotinamid adenin dinükleotit fosfat (NADPH) üretmek gibi değişikliklere uğradığını göstermektedir. programlanmış hücre ölümüne yol açabilir. Bununla birlikte, ROS miktarını hücrelerin kaldırabileceğinden daha yüksek bir seviyeye çıkararak bu direncin üstesinden gelinebilir.
Birçok polifenol, in vitro olarak daha fazla reaktif oksijen türü oluşturmak ve kanser hücrelerinin doğal direncini yenmek için biyolojik sistemlerde halihazırda bulunan geçiş metallerini kullanarak oksidatif aktiviteye sahiptir. Yüksek dozda C vitamininin, mevcut kanserli olmayan hücrelere zarar vermeden tümör büyümesini ve metastazını engellediği gösterilmiştir. Askorbat tek başına tedavi olarak Ovcar5, Pan02 ve 9L tümörlerinde tümör büyümesini ve ağırlığını %41-53 oranında azalttığı gösterilmiştir.Kontrol gruplarında bulunan metastaz miktarını yaklaşık %30 oranında azalttığı belirlenmiştir. glioblastoma 9L. Bu umut verici çünkü kanser tedavisini çevreleyen zorluk, kanserli hücrelerle birlikte kanserli olmayan hücrelere kazara zarar vermektir. Biyolojik sistemlerde zaten mevcut olan doğal polifenollerden yararlanmak, bu sorunu çözmenin bir yolu olabilir. Başka bir polifenol sınıfı olan hidroksisinnamik asitlerin, bakır (II) iyonlarının varlığında DNA moleküllerine zarar verebildiği gösterilmiştir ve bunların tanımlanması için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.
hücresel sinyalleşmede bir aracı olarak
Hem inflamasyon hem de metabolik bölümlerde belirtildiği gibi NF; Kanser hücrelerinin enflamatuar yapısının önemli bir bileşenidir. Adezyon molekülleri, büyüme faktörleri, anjiyojenik proteinler, hücre proliferasyonu proteinleri ve enflamatuar sitokinler gibi çeşitli kanser moleküllerinin indüklenmesinden sorumlu birincil faktör olduğuna inanılmaktadır: NF; Ayrıca apoptoz inhibitörlerinin ekspresyonunu arttırır ve hücre ölümünden sorumlu genlerin ekspresyonunu inhibe eder. Çalışmalar, polifenollerin NF mekanizmalarına, özellikle kanserle ilişkili olanlara müdahale etme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir. Flavonoidler, bir NF aktivatörü olan kappa kinaz (IKK) inhibitörlerini degrade eder ve doğrudan NF-κB’ye bağlanır ve DNA’ya bağlanmasını önler. Bu yolların polifenoller tarafından aracılık edilmesi, tümör hücrelerinin ve tümörlerin oluşumunu engelleyebilen ve hücre ölümüne yol açan NF kaynaklı apoptozu ortadan kaldırabilen değerli anti-enflamatuar faydalar sağlayabilir.
Epigenetik modifikasyonlar
Spesifik kanser genlerinin metilasyonu, hem kanser belirteçleri hem de kanser sağkalımı için önemli bir belirleyici haline gelmiştir. Bir örnek, yumurtalık kanserinde BRCA1 indüklenebilir geninin metilasyon durumudur. Araştırmalar, gen üzerinde daha yüksek metilasyon seviyelerine sahip hastaların daha kısa bir ortalama hastalıksız aralığa sahip olduğunu göstermektedir. Ayrıca, kolaylaştırıcı gen demetilasyonunun hayatta kalma süresinin uzamasına ve insidansın azalmasına yol açtığını gösterdi.
DNA metiltransferaz (DNMT), gen metilasyonundan sorumlu enzimdir. Polifenollerin DNMT’yi inhibe ederek metilasyonu azalttığı gösterilmiştir. In vitro, DNMT, EGCG tarafından 20 μmol/L’lik bir konsantrasyonda inhibe edildi. Bu noktada, polifenollerin DNMT’yi ve diğer metiltransferaz enzimlerini inhibe etme yetenekleri, onları yalnızca kanserin önlenmesi için değil, aynı zamanda DNA metilasyonundaki artıştan etkilenen diğer hastalık durumları için de ilgi çekici kılmaktadır. Polifenollerin DNMT gibi metiltransferaz enzimlerini etkileme yeteneğini daha iyi anlamak için bu alanda araştırmalar devam etmelidir.
Kanser tedavisi ek tedavidir
Kanser tedavileri, kanser hücrelerinin ölümünü teşvik etmenin ve vücuttaki kanserli olmayan hücrelerin sağlığını korumanın yolları artık daha iyi anlaşıldığından, sürekli değişen bir ilgi alanıdır. Kemoterapi direnci de uygun tedaviyi elde etmeyi zorlaştıran ve kanserli olmayan hücrelere daha fazla zarar veren daha güçlü tedavilere yol açan bir endişe alanıdır. Kanser hücrelerinin direnç göstermesinin bir yolu, MDR-glikoprotein taşıyıcısını arttırmaktır. P-glikoprotein taşıyıcı, ilaçları hücreler içindeki terapötik konumlarından dışarı pompalar. Curcumin’in MDR-glikoprotein taşıyıcısının etkisini inhibe ettiği gösterilmiştir.
Çok ilaca dirençli ABCG2 proteini için spesifik bir substrat olan sülfasalazin’in, 400 mg/kg’lık bir doz varlığında sıçanlarda artmış bir Cmax’a sahip olduğu gösterilmiştir. Değişiklik, kurkumin yokluğunda 1230 ng/ml ve kurkumin varlığında 3350 ng/ml idi. Bu, ilacın kanser hücresi içindeki konsantrasyonunu artıracak ve böylece tedavi daha etkili olacak ve kurkumini adjuvan tedavi için iyi bir olasılık haline getirecektir. Kemoterapi sırasında kanser hücrelerinin apoptozunu üretmek için artan ROS ihtiyacında başka bir sorun ortaya çıkar. ROS tipleri ayrıca kanserli olmayan hücreleri de olumsuz etkiler, bu nedenle bu hücrelerin korunması ihtiyacı, uygun kemoterapinin devam etmesini sağlamak için kritik öneme sahiptir.
Yukarıda bahsedildiği gibi, polifenollerin kanseri önleme mekanizmalarından biri de antioksidan aktiviteleridir. Bu mekanizma sayesinde polifenoller, hastalara değerli adjuvan tedavi sağlayabilir ve artan ROS ile ilişkili yan etkileri artırmadan kemoterapiyi uzatmalarına izin verebilir.
Polifenoller üzerine araştırma
Polifenollerin terapötik olarak kullanılma potansiyeli, araştırma tamamlandıktan sonra artar. Ek olarak, faydaları, hepsi üzerinde olumlu etkileri olan birden fazla hastalık durumuna potansiyel olarak uzanır. Proinflamatuar transkripsiyon faktörü NF-κB, polifenollere bağlanarak inhibe edilir, böylece zararlı inflamatuar faktörlerin ekspresyonu azalır. Benzer şekilde, NF aktivitesi, sinyal yolu yoluyla aktivasyonunu azaltarak bloke edilebilir. NF – & # 954; & # 946; Pozitif transkripsiyon faktörü Nrf2’nin aktivasyonu, oksidatif hasara karşı koruma sağlayan enzimlerin ekspresyonunu arttırır. Araştırmalar, polifenollerin Nrf2’yi aktive ettiğini gösteriyor.
Metabolik bir bakış açısından, inflamasyonu azaltmak da idealdir, bu nedenle metabolik disfonksiyon düşünüldüğünde açıklanan anti-inflamatuar etkilerin çapraz faydaları not edilir. NF aktivitesini azaltmak, obezitenin neden olduğu inflamatuar duruma karşı koruyucu etki sağlar. Polifenollerin insülin duyarlılığını iyileştirdiği ve asetil-CoA seviyesini doğrudan değiştirerek metabolizmayı düzenlediği de gösterilmiştir. Asetil-coA seviyeleri, metabolik akışı düzenleyebilen asetil-coA karboksilaz aktivitesini güçlü bir şekilde belirler. Polifenoller ayrıca histon asetiltransferaz (HAT) enzimlerinin aktivitesini değiştirerek asetilkarboksilaz ekspresyonunu da etkiler. Bu enzimler, polifenollerin histon deasetilaz (HDAC) enzimleriyle etkileşimine duyarlı görünmektedir ve gen ekspresyon seviyesini değiştiren epigenetik yeniden programlamadan sorumludur. Epigenetik düzeydeki değişiklikler, metabolizmanın yeniden düzenlenmesini sağlar.
Araştırmalar, polifenoller tarafından yapılan epigenetik modifikasyonların, tümör büyüme proteinlerinin ekspresyonunu sınırlayabilirken hücreleri geleneksel terapilerle oksidatif hasardan koruyabildiğini gösterdiğinden, kanserin önlenmesi ve tedavisinde de bir rol ortaya çıkıyor. Bu etkinin çoğu, NF’nin sınırlı etkinliğinden ve daha önce açıklanan Nrf2’nin aktivasyonundan da kaynaklanmaktadır. Enflamatuar proteinleri azaltırken oksidatif stresten korunma, kansere dönüşebilecek DNA hasarı riskini azaltır. HAT’ler ve HDAC’ler üzerindeki etkilerine ek olarak, polifenollerin DNA metiltransferaz (DNMT) aktivitesini de etkilediği gösterilmiştir.
DNA’nın metilasyonu ve demetilasyonundan sorumlu olan bu enzimler genellikle polifenoller tarafından inhibe edilir ve gen promotörlerinin metilasyon seviyesini sınırlayarak onların ekspresyonuna izin verir. Böyle bir çalışma, BRCA1 gen promotöründe daha yüksek metilasyon seviyeleri gösterdi, bu da daha düşük ekspresyona ve hastalık geri dönmeden önce daha kısa bir süreye yol açtı.
Kateşin polifenolleri ile tedavi, BRCA1 metilasyonunu azalttı ve hastalıksız dönemleri artırdı. Polifenollerle adjuvan tedaviler üzerine yapılan erken araştırmalar, kanser hücrelerinin artan oksidatif stresle başa çıkma ve böylece hücre ölümüne ulaşma yeteneğini geçersiz kılabilen, kanser hücrelerinde artan polifenol aracılı geçiş metali oksidatif hasarı olasılığını düşündürmektedir.
Polifenollerin, özellikle en olumsuz sonuçla ilişkili olanlar olmak üzere enflamatuar belirteçleri azaltma potansiyelinin bir özeti, bazı polifenollerin eklenmesiyle bastırılır. Enflamatuar faktörlerin baskılanması ile metabolik yeniden düzenleme potansiyeli arasında bir örtüşme vardır. Enflamasyonu azaltarak metabolik düzenleme üzerindeki etkilerine ek olarak, polifenoller ayrıca metabolik enzim ve transkripsiyon faktörü kontrolü yoluyla metabolik düzenleme için gelişmiş destek sağlar. Epigenetik etkiler, metabolik kontrol ve anti-kanser potansiyeli arasında geçiş yaparak çok hedefli fayda potansiyelini yeniden teyit eder.
kaynak:
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijfn.2020.9
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16710860/
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]