1950’lerin ortalarında Washington Üniversitesi’nde çalışan Sam Clark, yeni doğmuş farelerin böbreklerini elektrik mikroskobuyla inceledi ve daha önce görmediği bir şeyi fark etti. Böbrek hücrelerinin (hücre içindeki organellerin arasını dolduran sıvı) sitoplazmasında zarla çevrili yapılar gördü. İlginç bir şekilde, bu yapılar değiştirilmiş mitokondri (hücreye enerji sağlayan organel) içeriyordu.
Bugün, bu fenomen otofaji olarak bilinir. Bu terim Yunancadan türetilmiştir. Auto soneki kendisi anlamına gelirken, phaji yemek yeme eylemini ifade eder. Otofaji olayı sırasında hücre düzenli olarak kendi bölümünü tüketir.
Otofaji sürecinin ayırt edici bir özelliği, çift katmanlı geçici bir zar oluşturan fagositik bağların varlığıdır. Salgı taşıyıcı veziküllerin (zar yapısında protein salgılayan küçük cepler) aksine, fagositik veziküller (taşınacak moleküller) oluşumları sırasında birikir. Sitoplazmada tek başına bulunabilir veya endoplazmik retikulum ile ilişkili olabilir. Yük kapasitesine göre genişleyebilirler. Genişledikçe, bir protein veya lipid veya hatta bütün bir organel gibi sitoplazmanın bileşenlerini içerebilir. Atık toplandığında, fagozom kapanır ve fagozom olgunlaşır.
Otolizozomlar, zar füzyonu yoluyla kargoyu lizozomlar gibi bozulmuş organellere dağıtır.
Günümüzde otofaji, hücresel homeostazı sürdürmek için kritik bir süreç olarak kabul edilmektedir. Bir hücre bir stresörle karşılaştığında, düşük seviyede otofaji meydana gelir ve bu da biyomoleküllerin miktarını artırır. Hücrenin bir bölümünün yıkımı ile ortaya çıkan makromoleküller (proteinler, lipidler, karbonhidratlar) sitoplazmaya salınarak metabolik reaksiyonlara ve enerji üretimine katkıda bulunurlar.
Otofajinin normal şartlar altında ve stres altında hücre sağlığına katkısı sıkı bir şekilde kontrol edilen bir mekanizmadır. Ayrıca son araştırmalar otofajinin birçok hastalığın önemli bir düzenleyicisi olduğunu keşfetmiştir. Otofajinin gelişim ve hastalıktaki rolünün anlaşılması, hastalık tedavisinin önünü açacaktır. Bu olayın morfolojisi ve işlevi kısmen anlaşılmış olsa da, karmaşık seyrinin birkaç aşaması aydınlatılmayı beklemektedir.
otofaji mekanizmaları
Otofajiyi bu kadar benzersiz yapan nedir? Bu sorunun cevabı otofajinin büyüklüğünde ve kargo seçiminde esneklikte yatmaktadır. Otofaji, hücre bir besin eksikliği ile karşılaştığında büyük kümelere parçalanmayı ve geri dönüşüm parçacıklarını teşvik edebilir. Ek olarak, bir organeli tamamen parçalamanın tek yolu otofajidir.
Otofaji, doğru zamanda ortaya çıkabilen sıkı bir şekilde kontrol edilen bir mekanizmadır. Hücrenin merkezi metabolik sensörü olan TOR kompleksi 1, amino asitlerin ve büyüme faktörlerinin varlığına duyarlıdır. Bu bileşenler eksik olduğunda, otofajinin baskılanmasını ortadan kaldırır. Hücreler bu moleküller için aç kaldığında, otofaji aktive olurken TORC1/MTORC1 protein kompleksi inaktive edilir. Bu arada, diğer moleküler düzenleyiciler, hücreyi glikoz ve ATP için izleyerek, bu moleküller çok düşük olduğunda otofajiyi tetikler.
Otofaji başlatıldığında, otofaji ile ilgili birkaç protein (Atg proteinleri), fagositik formu ve diğer otofaji adımlarını oluşturmak için koordine olur. Mayadaki ATG genleri ilk olarak 1990’larda keşfedildi. Daha sonra diğer organizmalar üzerinde de araştırmalar başladı ve otofajinin evrimsel açıdan oldukça korunmuş bir mekanizma olduğu ortaya çıktı.
Yutak dilatasyonunun tam olarak nasıl düzenlendiği henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bu süreci başlatan ve düzenleyen tüm mekanizmalar henüz bilinmemektedir. Bu sürecin daha iyi anlaşılması çok önemlidir çünkü otofaji; Embriyonik gelişim, sağlıklı büyüme ve insan hastalıkları ile yakından ilişkilidir.
Gelişimde otofaji
1970’lerin sonunda, Richard Lochchin ve meslektaşları, otofajinin böcek metamorfozu sırasında meydana geldiğini gösterdi. Bu keşiften on yıl sonra araştırmacılar, anormal otofaji mekanizmalarına sahip mutant mayaların spor oluşturamadığını fark ettiler. Bu kanıt, otofajinin bir organizmanın gelişiminde rol oynadığının ilk kanıtıydı. Son zamanlarda hücre farklılaşması ve gelişimindeki rolü ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.
Son 15 yılda araştırmacılar, erken memeli embriyogenezinde (embriyogenez) açlığa bir yanıt olarak seçici olmayan otofajinin varlığını göstermiştir. Otofaji, döllenmeden sonra oositin yeniden programlanması için kritik öneme sahiptir. Yumurtadaki mRNA’ların ve proteinlerin çoğu, sperm ile birleşirken bozulur. Bu nedenle, oosit kimliğinden embriyonik kontrole geçiş, kısmen bir otofaji sürecidir. Bunu destekleyen bir kanıt, Atg5 geninde (otofaji mekanizmasında yer alan bir gen) mutasyona sahip fare embriyolarının yalnızca 4-8 hücre aşamasında hayatta kalmasıdır.
Seçici otofaji de gelişimde önemli bir rol oynar. Oksijenin kırmızı kan hücreleri tarafından dokulara taşınması, kanda oksijen bağlayıcı bir protein olan hemoglobin miktarının yüksek olmasına bağlıdır. Bu talebi karşılamak için öncül retikülositler, eritrositlere dönüşürken birçok organeli ortadan kaldırmak zorundadır. Bir tür seçici kendi kendine bozulma olan mitofaji, bir hücredeki mitokondriyi yıkar. Mitokondrinin hedeflenen parçalanması, zigot gelişimi sırasında da görülür. Bu sırada babadan gelen mitokondriler parçalanır, böylece mitokondriler sadece anneden kalıtılır. Bir organizma olgunlaştıkça, bu geri dönüşüm mekanizması, hücresel ortamda sağlıklı organeller ve temel biyomoleküller arasında sağlıklı bir denge oluşturur.
Otofaji mekanizmasındaki bozukluklar bulaşıcı hastalıklardan kansere ve nörodejeneratif hastalıklara kadar pek çok sağlık probleminde ortaya çıkmaktadır. Otofaji ve hastalık arasındaki ilişkiyi anlamak, etkili terapötik stratejiler tasarlamak için çok önemlidir.
Otofajinin enfeksiyona karşı uyarılması ilk kez 1984 yılında keşfedilmiştir. Rickettsia ile inkübe edilen memeli hücrelerinde otofagozomların oluştuğu gözlenmiştir. Patojenleri yok etmek için tetiklenen bu tür seçici otofajiye yabancı düşmanlığı denir. yabancı düşmanlığı. Bakteriyel yüzey proteinlerine ubiquitinasyon (ubikitin adı verilen kimyasal gruplar ekleyerek) ile başlar. Ubikuitine bağlanan otofaji reseptörleri tarafından tanınmaya başladığında, patojenleri fagositik taşıyıcılara götürür.
Bağışıklık sistemini otofaji ile manipüle etmek her zaman faydalı değildir. Zürih Üniversitesi tarafından yürütülen bir araştırma, otofaji mekanizmasının bileşenlerinin, merkezi sinir sistemini etkileyen bir otoimmün hastalık olan multipl sklerozun alevlenmesinde rol oynayabileceğini gösterdi. Bağışıklık sisteminin hücresi olan dendritik hücreler, bağışıklık sistemi antijenleri olarak merkezi sinir sisteminin dejenere olan hücrelerinden türetilen peptitleri sunar. Bu antijenler, T hücrelerini (patojenleri yok eden hücre tipi) aktive eder ve kalıcı sinir hasarına neden olur.
Otofajinin koruyucu işlevi, Parkinson hastalığı ve Huntington hastalığı gibi çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda ortaya çıkar. Huntington hastalığının nedeni olan huntingtin proteinlerinin birikmesine karşı otofaji mekanizması devreye girer ve proteinler parçalanır.
Parkinson hastalığında mitofaji kaybı da hastalıkta önemli bir faktör olarak tanımlanmıştır. Mitofaji ile ilgili PINK1 ve PRKN genlerindeki mutasyonlar, kalıtsal Parkinson hastalığı ile ilişkilidir, ancak çoğu Parkinson hastalığı vakası kendiliğinden ortaya çıkar. Sağlıklı mitokondrilerin varlığı nöronların sinyal üretmesi için çok önemlidir ve mitokondriyal yetersizlik sonucu hücrede hasar görmüş mitokondrilerin birikmesi nöronların fonksiyonlarını yerine getirememesine neden olur.
Otofaji ayrıca kanserle bağlantılıdır. Otofajinin mevcut mekanizması nedeniyle tümörijenezi inhibe etmesi beklenirken, tümörlerin büyümesini ve yayılmasını desteklediği gözlemlenmiştir. Kanser hücreleri, tümör oluşumunun hızla çoğalması nedeniyle çok fazla besine ihtiyaç duyar. Kanser hücreleri bu ihtiyaçlarını otofaji yoluyla karşılar. Bu bağlamda otofaji, kanser hücrelerinin hayatta kalmasına yardımcı olur.
Bilimsel alanda otofaji çalışmaları çok heyecan verici bir alandır. Otofajinin başlatılması, ilerlemesi ve düzenlenmesinde yer alan bazı mekanizmalar açıklanmış olsa da, bu mekanizmanın gelişimi ve hastalığı nasıl etkilediğine dair bilgimiz sınırlıdır. Otofaji ile ilgili proteinlerin işlevi ile ilgili olarak cevaplanması gereken daha fazla soru var. Kısacası buraya kadar bildiğimiz şey, hücrenin geri dönüşüm için kısmen kendini sindirmesi gerektiği ve bu mekanizmadaki dengesizliğin hastalıklara yol açtığıdır.
kaynak:
https://www.the-scientist.com/features/eat-yourself-to-live-autophagys-role-in-health-and-disease-30024
yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın