Multipl miyelom (MM), ikinci en yaygın hematolojik malignitedir. Kemik iliğinde malign plazma hücrelerinin fokal lezyonları ile karakterize heterojen bir hastalıktır. Kemik iliği biyopsisi tek bölgeli bir prosedür olduğundan, her hastada bulunan birçok klonu saptama yeteneği sınırlıdır. Bu nedenle yeni bir yöntem olan sıvı biyopsi günümüzde daha uygun görünmektedir. Sıvı biyopsi, dolaşımdaki tümör hücrelerini veya farklı tümör bölgelerinden kaynaklanan farklı dolaşımdaki molekülleri (hücresiz DNA, mikroRNA, uzun kodlayıcı olmayan RNA ve diğerleri) analiz edebilir ve böylece birçok farklı alt klonu temsil eder.
İçindekiler
Uzun kodlamayan RNA molekülleri
LncRNA, uzunluğu 200 nm ile 100 kb arasında değişen bol miktarda bulunan bir RNA sınıfıdır. Bugüne kadar, insan genomunda yaklaşık 16.000 lncRNA tanımlanmıştır. Öte yandan, çoğunun işlevsel özellikleri henüz belirlenmemiştir. lncRNA’yı kodlayan genler, hayvanlar, bitkiler, maya, prokaryotlar ve virüsler dahil olmak üzere birçok organizma türünde bulunur. LncRNA, açık okuma çerçevelerinin (ORF’ler) olmaması veya ORF’lerin yetersiz uzunluğu nedeniyle protein kodlama yeteneğine sahip değildir. Genetik lokalizasyonlarına göre üç ana gruba ayrılabilirler: uzun gen kodlamayan RNA (lincRNA), uzun intronik RNA ve belirli genomik bölgelerden kopyalanan uzun kodlamayan RNA.
lncRNA genlerinin ekspresyonu, dokuya veya gelişimsel olarak spesifiktir ve çok çeşitli biyolojik süreçlerde yer alır. Örneğin, alternatif ekleme, protein aktivitesini modüle etme, protein lokalizasyonunu değiştirme, epigenetik kalıtımı düzenleme ve genel olarak gen ekspresyonunu düzenleme ile ilişkilendirilmiştir. Bu moleküller, küçük RNA’nın öncüleri veya hatta mRNA susturma araçları olabilir. LncRNA hem fizyolojik hem de patolojik süreçlerde önemli bir rol oynar. Bu moleküllerin düzensiz ekspresyon seviyeleri, çeşitli neoplastik hastalıklarda tarif edilmiştir. Bu hastalıklar şu şekildedir:
• meme kanseri
Küçük hücreli akciğer kanseri
• milimetre
LncRNA’daki değişikliklerin kanser ilerlemesinin düzenlenmesini etkileyebileceği gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, lncRNA, mRNA ve protein kodlayan mRNA’dan daha yüksek doku özgüllüğüne sahip görünmektedir. Bu nedenle, yeni spesifik biyobelirteçler olarak daha ilgi çekicidirler. lncRNA’nın işlevi, hücre içindeki yerleşiminden de türetilebilir. Bu moleküller çekirdekte ve sitoplazmada bulunabilir. LncRNA, tercihen hücre çekirdeğinde bulunur ve DNA dizisi üzerinde önemli etkisine neden olur.
LncRNA’nın sınıflandırılması, DNA dizisi üzerindeki etkilerine dayanabilir. Bu açıdan bakıldığında, iki lncRNA sınıfı vardır: cis-lncRNA (cis-etkili lncRNA) ve trans-lncRNA (trans-etkili lncRNA). Cis-IncRNA, genomun yakınında bulunan genlerin ekspresyonunu pozitif veya negatif olarak düzenleyebilir. Öte yandan, trans-lncRNA, distal genlerin ekspresyonunu düzenler. Protein kodlayan genler gibi birçok lncRNA, RNA polimeraz II tarafından kopyalanır. RNA polimeraz II’nin düzenlenmesinde bir lncRNA yer alıyorsa, RNA polimeraz III tarafından kopyalanır. lncRNA’nın yüksek derecede evrimsel koruma, dokuya özgü ekspresyonu ve stabilitesi, bu moleküllerin önemli fonksiyonel rolünü gösterir.
Arızalı lncRNA ekspresyonu, kanser de dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarda gözlemlenmiştir. LncRNA, tümörlerin gelişiminde olduğu kadar gelişimde de bir onkogen veya bir tümör baskılayıcı olabilir. Birkaç malignitede birkaç lncRNA’nın ekspresyon seviyelerindeki değişiklikler bildirilmiştir. Diğer lncRNA’lar, tek bir tümöre özgü görünmektedir. Bu, bu moleküllerin tümör teşhisi, prognoz ve prognoz için iyi biyobelirteçler olabileceğini gösterir. Ayrıca, lncRNA, hematopoietik kök hücrelerin proliferasyonu, farklılaşması ve ölümü dahil olmak üzere hematopoezin düzenlenmesinde rol oynar. Ayrıca olgun kan hücrelerinin progenitörlerinde ve öncüllerinde rol oynadığı gösterilmiştir. Lenfomalar, lösemiler ve MM’de lncRNA’nın düzensiz ekspresyonu bildirilmiştir. Bu lncRNA ekspresyon profilinin, hematolojik malignitelerin teşhisinde ve prognozunda potansiyel klinik öneme sahip olduğuna inanılmaktadır.
MM patogenezinde lncRNA’nın rolüne ilişkin güncel bilgiler çok sınırlıdır. Bugüne kadar MALAT1, erken progresyonun bir belirteci olarak tanımlanmıştır. Bu lncRNA’nın ekspresyon seviyesi, yeni teşhis edilmiş MM hastalarının BM hücrelerinde artar ve hastalık ilerlemesi sırasında değişir. Düşük MALAT1 seviyelerine sahip hastaların erken progresyona sahip olma olasılığı daha yüksektir. Handa ve ark. MM hastalarında MGUS ve HD’den daha yüksek bir MALAT1 ekspresyon seviyesi gösterdi. Bu bulgular, Ronchetti ve ark. MM hastalarında MALAT1 dahil 31 lncRNA’nın düzensizliği de gösterilmiştir. Ayrıca, bu lncRNA, kemik lezyonu oluşumu için önemli bir faktör olan TGF-β’nın aktivasyonu yoluyla MM’nin patogenezinde önemli olabilir.
Önceki bir çalışma, MM hastalarında azalmış MEG3 ekspresyonu gösterdi. Azalan ekspresyon veya lncRNA kaybı, çeşitli insan tümörlerinde önemli görünmektedir. Benetatos ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, MM hastalarının yarısından fazlasında MEG3 kaybı bildirildi ve MM için prognostik önemi vardı. Başka bir çalışmada HD, MGUS ve MM plazma hücreleri karşılaştırıldığında UCA1’in MM’nin bir belirteci olabileceği gösterilmiştir. UCA1, albümin ve serum monoklonal immünoglobulin seviyeleri, sitogenetik anormallikler ve MM hastalarının hayatta kalması ile ilişkili görünmektedir.
dolaşımdaki lncRNA
Dolaşımdaki miRNA’ya benzer şekilde, lncRNA vücut sıvılarında saptanabilir ve bu da bunların teşhis, prognostik ve prognostik biyobelirteçler olarak potansiyel rollerini gösterir. PB ve idrarda bulunurlar, ancak RNazlara karşı korundukları eksozomlarda da bulunabilirler. Bugüne kadar yayınlanan dolaşımdaki lncRNA çalışmalarının çoğu kaba onkojenik çalışmalardır. PCA3’ün prostat kanserindeki özgüllüğü o kadar yüksekti ki, Avrupa’da kullanım için yeni bir idrar testi onaylandı ve şu anda kullanılan PSA (Prostat Spesifik Antijen) testi ile birlikte kullanılabilir.
Mesane kanserinde, sadece tümör dokularında değil, aynı zamanda hastaların PB ve idrarında da artmış bir UCA1 seviyesi tespit edilir. UCA1 ekspresyonu baz alınarak mesane kanserinin diğer mesane hastalıklarından yüksek doğrulukla ayırt edilebildiği gösterilmiştir. Ne yazık ki, MM’de lncRNA dolaşımı ile ilgili çok az çalışma yayınlanmıştır. Isin ve arkadaşları, MM hastalarının PB plazmasındaki beş aday lncRNA’yı CLL hastalarınınkilerle karşılaştırarak analiz ettiler. CLL hastalarının PB plazması, önemli ölçüde düzensiz lincRNA-p21 seviyeleri içeriyordu. Öte yandan, MM plazması, diğer dört lncRNA’nın düzensiz seviyelerini içeriyordu. HD ile karşılaştırıldığında, MM’li hastalarda yalnızca düzensiz TUG1 seviyeleri vardı. Dolaşımdaki lncRNA ile MM’nin klinik alt grupları arasında bir ilişki vardır. Bu, TU1’in MM’nin ilerlemesinin bir parçası olabileceğini gösterir.
Başka bir çalışma, HD ile karşılaştırıldığında MM’li hastalarda önemli ölçüde daha yüksek PCAT-1 seviyeleri bildirdi. Bir biyobelirteç olarak potansiyeli, %71.7’lik bir duyarlılık ve %93.8’lik bir özgüllük gösteren ROC analizi ile gösterildi. MM patogenezi ile olası bir ilişki, 2-mikroglobulinler ile ilişkilendirilerek önerilmiştir. LncRNA’lar genellikle miRNA’lardan daha dokuya özgü olarak tanımlanırken, MM’de dolaşan lncRNA’lar hakkında yetersiz veri yayınlanmıştır. Daha spesifik belirteçler olarak iddialarını doğrulamak için daha kapsamlı, daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Multipl miyelomda dolaşan partiküllerin sıvı biyopsileri ile ilgili birçok çalışma yayınlanmamış olsa da umut vericidir. Sıvı biyopsiler daha karmaşık sonuçlara ve hastaların daha kolay takibine olanak sağlar. Bu, maks. takipte standart bir BM biyopsisine ek olarak kullanılabilir. Bu incelemede açıklanan birkaç aday molekül (cfDNA, miRNA ve lncRNA) olsa da, bu bulguları doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
kaynak:
exiqon.com/lncrna
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3199020/
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]