Akciğer kanseri, dünya çapında erkekler ve kadınlar arasında kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. 2020’de, yalnızca Amerika Birleşik Devletleri’nde LC nedeniyle yaklaşık 228.820 yeni vaka ve 135.720 ölüm bildirildi. LC, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) ve küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) olarak sınıflandırılır. Bu iki alt tip, tümör içi heterojenliği karakterize etmiştir ve ayrıca mutasyonlara ve sürücülere göre sınıflandırılmıştır. Bu hastalığın çoğunluğu, adenokarsinom, skuamöz hücreli karsinom ve büyük hücreli karsinomu içeren KHDAK kategorisine girer. Vakaların yaklaşık %10-15’i SCLC’ye aittir ve SCLC-A, SCLC-N, SCLC-Y ve SCLC-P alt tipleri olarak sınıflandırılır. Son yirmi yıldaki istatistikler, KHDAK için 5 yıllık sağkalımın %20’den az ve KHAK için yaklaşık %5 olduğunu göstermiştir.
NSCLC’de hedefleme için rutin olarak taranan onkogenlerin bazıları arasında Kirsten sarkoma onkogen replikasyon virüsü (KRAS), epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ve mikrotübül ile ilişkili protein kinaz 4-anaplastik lenfoma (EML4-ALK) yer alır. SCLC’de yer alan genler arasında, poli [ADP-riboz] Polimeraz (PARP), delta benzeri protein 3 (DLL3), afterglow enzimler ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF). Akciğer kanseri hastalarının yaklaşık %30’unda aktif KRAS mutasyonları bulunur, bu da onu LC tedavisi için potansiyel bir ilaç hedefi haline getirir. Bununla birlikte, mutant KRAS’ı hedef alan ilaçlar uzun yıllardır geliştirilmiştir ve şu anda klinik deneylerde değerlendirilmektedir. Benzer şekilde, tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi, EGFR mutasyonlarını barındıran hastalarda genel sağkalımı (OS) iyileştirmede nispeten etkisiz olmuştur.
SCLC terapilerinde benzer boşluklar mevcuttur, örneğin çoğu hasta kemoterapilere karşı direnç geliştirir ve reseptör antijenlerinin (PD1/PD-L1) sınırlı ekspresyonu nedeniyle immünoterapiler dar bir aktivite aralığı gösterir. Halihazırda mevcut terapötik yaklaşımların başarısız olmasının ana nedeni, genetik mutasyonlar, kanser kök hücreleri, onkogenlerin aşırı ekspresyonu ve tümör baskılayıcı genlerin silinmesi veya inaktivasyonu ile ilişkili ilaç direncinin gelişmesidir. Toplu sonuçlar, LC hastalarını kurtarmak için denenmiş ve onaylanmış bir terapötik rejimin hala eksik ve hala öngörülebilir olduğunu göstermektedir. Bu sınırlamaların üstesinden gelmek için, RNA interferansı (RNAi) ve RNA bazlı terapiler alanına hızla artan bir ilgi vardır. Çünkü birçok çalışma, belirli genlerin susturulmasının veya terapötik proteinlerin aşırı ifade edilmesinin, immünoterapi veya kemoterapi ile etkili bir kombinasyon olabileceğini göstermiştir.
Son yıllarda RNA terapilerinin kemoterapi ve immünoterapi ile birlikte kullanılmasına vesile olmuş ve çeşitli kanser tedavilerinin geliştirilmesi için aktif bir araştırma noktası olarak ortaya çıkmıştır. Adaptif hücre transfer terapisinin (ACT) RNA interferansı (RNAi) ile bir kombinasyonu, ilgili mRNA’ları proteinlere çevrilmeden önce azaltarak kontrol noktası proteinlerinin ekspresyonunu aşağı doğru düzenlemek için geliştirilmiştir. Bu kombinasyonlar ayrıca ilaç direncinin üstesinden gelir ve kemoterapi ve immünoterapinin etkinliğini artırır. RNA terapileri, gen susturma ve aşırı ekspresyon, enzim kinetiğinin manipülasyonu, sensitizasyon ve immün aktivasyonu dahil olmak üzere birçok yolu modüle edebilir. Ayrıca kodlayıcı olmayan RNA’lar alanındaki gelişmeler onların normal hücre fizyolojisindeki veya farklı moleküler yolakların düzenlenmesindeki rollerini ortaya çıkarmıştır. Ayrıca kodlayıcı olmayan RNA’ların çeşitli hastalıklardaki doğrudan rolünü gösteren çalışmalar, RNA temelli tedavilerin gelişimini desteklemiştir.
İçindekiler
MikroRNA’lar
MikroRNA’lar (miRNA’lar veya miR’ler), stabiliteyi düzenleyerek veya mRNA bozulmasını indükleyerek endojen RNA’yı aktive eden kısa, kodlamayan RNA’lardır. MiRNA’lar, hücre döngüsü ilerlemesi, kanser gelişimi ve ilerlemesi, metabolizma, diyabet, bulaşıcı hastalık, kas distrofisi ve bağışıklık dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik ve patofizyolojik gradyanlarda çeşitli roller oynar. Bu nedenle mikromoleküller, farazi ilaç hedeflerinin önemli bir sınıfıdır. MiRNA’ların biyogenezi sistematik bir süreci takip eder. Birinci veya birincil miRNA dizisi çekirdeğe kopyalanır. miRNA çekirdek sarmalına gömülü miRNA saç tokası yapısı, DROSHA ve DICER (her ikisi de RNase III ailesine aittir) tarafından sırayla işlenir ve sonunda 21-22 nükleotitlik olgun bir miRNA olarak ortaya çıkar. Olgun miRNA dizisi daha sonra RISC kompleksine yüklenir ve hedef genin 3′-çevrilmemiş bölgesine (UTR) bağlanarak gen ekspresyonunu modüle eder. Gen ekspresyonunun inhibisyonu doğrudan miRNA’nın hedef mRNA ile entegrasyonuna bağlıdır.
MiRNA’lar gen ekspresyonunu engellemenin yanı sıra transkripsiyonel düzenlemeyi de modüle eder. Son araştırmalar, miRNA’ların çeşitli genlerin promotör bölgesindeki CpG adalarının metilasyonunu düzenlediğini, böylece epigenetik modifikasyonlar yoluyla transkripsiyonel düzenlemeyi doğrudan düzenlediğini göstermiştir. MiRNA ve siRNA’nın temel etki modu benzerdir çünkü her ikisi de hedef gen susturma için RISC kompleksini oluşturur. Temel fark, siRNA’ların %100 entegrasyonla mRNA çevirisini bozması veya engellemesi, böylece kesin hedef özgüllüğünü izlemesidir. Buna karşılık, miRNA’lar genellikle eksik entegrasyonla ilişkilendirilir ve doğramadan bağımsız yollar yoluyla gen susturulmasına yol açar. MiRNA’lar mRNA’nın 3′-UTR’sini hedefleyerek gen ekspresyonunun inhibisyonuna veya stabilitesinin azalmasına neden olur. Mikropartiküller düşük entegrasyonda çalışabildikleri için birden fazla hedefe sahip olabilirler. Ancak birincil güvenlik testi, baz eşleşmesindeki bir kusuru belirlemektir, aksi takdirde tek bir DNA molekülü binlerce geni etkileyebilir.
İlginç bir şekilde, ASO’lar geliştirilmiş ve RISC kompleksindeki küçük RNA moleküllerine doğrudan bağlanarak mRNA’yı inhibe etmek için kullanılmıştır ve ASO’lar antagomirler veya anti-miR’ler olarak bilinir. SPC3649 olarak da bilinen Miravirsen, kronik hepatit C virüsünü (HCV) tedavi etmek için tasarlanmış ilk anti-miRNA ilacıdır ve karaciğere özgü miR-122 aktivitesini hedefler. HCV RNA’nın 5′-UTR’si, viral RNA’yı stabilize eden iki miR-122 bağlama bölgesinden oluşur. Miravirsen, replikasyonu azaltan ve böylece viral yükü azaltan ekzonükleaz degradasyonu için hazır hale getiren miR-122’yi tecrit ederek bu bağlanmayı önler. Ancak yeni mutasyonların gelişmesiyle hastanın serumunda viral iyileşme ve Miravirsen direnci gözlendi. Benzer şekilde, başka bir anti-miR ilacı olan RG-101, miR-122’ye karşı (Regulus Therapeutics tarafından) geliştirildi ve HCV enfeksiyonunu kontrol etmek için kullanıldı, ancak klinik deneylerde genel sonucu iyileştirmede başarısız oldu. Benzer şekilde, miR-122’nin (HCV genomunun 5′ UTR’si) bağlanma yerlerindeki sübstitüsyonlarla RG-101, virüs geri tepmesine ve direnç gelişimine neden oldu. Başka bir klinik araştırmanın sonuçları, RG-101 ile yapılan tedavinin, hepatit C enfeksiyonunu kontrol eden doğal öldürücü (NK) hücre popülasyonunu eski haline getirdiğini gösterdi. Yakın zamanda yapılan bir klinik araştırma, viral hepatitli hastalar için tek seferlik bir tedavi geliştirmek üzere RG-101 rejiminin GSK2878175 (nükleosid olmayan bir NS5B polimeraz inhibitörü) ile birleştirilmesinin potansiyelini göstermiştir. Bazı gruplar ayrıca kanser, böbrek ve diğer hastalıklar için miR-21, miR-17, miR-155 ve miR-29’a karşı anti-MR ilaçları geliştiriyor. Bu makromoleküller (özellikle miR-21), akciğer kanserinin oluşumunda, ilerlemesinde ve metastazında çeşitli rollere sahiptir, bu nedenle anti-miRNA’lar, akciğer kanseri için etkili bir tedavi olarak da kullanılabilir. Stereoizomer kütle ASO’ları da spesifik miRNA’ları hedeflemek için geliştirilmektedir. Bu oligonükleotitler, miRNA’ların hedef mRNA’ları ile düzenleyici etkileşimlerini inhibe ederek hastalığa özgü miRNA’ların aktivitesini aşağı doğru düzenlemek için önemli bir strateji sağlar. Bununla birlikte, akciğer kanseri tedavilerinde anti-miR/ASO’ların ilgili raporları ve etkileri ayrıntılı olarak araştırılmalıdır.
kaynak:
doi.org/10.3322/caac.21590
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5376066/
Researchgate.net/publication/333089303_Siteye-özgü_değiştirme_of_fosforotiyoat_ile_alkil_fosfonat_bağlantılar_enhances_the_therapeutic_profile_of_gapmer_ASO’lar
sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117302408
springer.com/article/10.1186/s12943-021-01338-2
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]