İlerlemiş kanseri tedavi etmek için bağışıklık sisteminin kullanılması, son yıllarda dikkate değer bir potansiyel göstermiştir. Kanser tedavisinde en umut verici immünomodülatör yaklaşımlardan biri CAR T hücrelerinin kullanılmasıdır.Bu yazıda CAR T hücrelerinin ne olduğu, yapıları ve kanser tedavisinde kullanımları hakkında bilgiler bulunmaktadır.
Kimerik antijen reseptörleri (CAR’lar), T hücrelerini kanser hücresi hedeflerini tanımaya ve yok etmeye yönlendiren tasarlanmış T hücresi reseptörleridir. CAR T hücreleri, farklı kaynaklardan kaynaklanan parçalardan üretildikleri için kimeralar olarak adlandırılır. Hematolojik malignitelerdeki klinik etkinlik, Pediatrik akut lenfoblastik lösemi ve erişkin ileri lenfoma için 2017 yılında Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanan iki CAR T-hücresi tedavisi ile gösterilmiştir. Bununla birlikte, özellikle katı tümörler için diğer potansiyel tedavilere yönelik araştırmalar devam etmektedir ve vektör seçiminde ve yan etkilerin önlenmesinde gelecekte iyileştirmeler yapılması gerekmektedir.
İçindekiler
CAR T hücre yapısı
Kimerik antijen reseptörünün birincil yapısı bir dış alandan, bir transmembran alandan ve bir iç alandan oluşur. Dış alan, sitoplazmanın hücre dışı boşluğa açık olan dış zar proteininin bir parçasıdır. Gelişmekte olan proteinin birleşme alanındaki sinyal peptidi veya tek zincirli değişken fragman (scFv), onu endoplazmik retikuluma yönlendirir.
CAR’ın antijen tanıma alanı, antijenleri yüksek afiniteli ligandlar yoluyla tanıyarak ve bir ayırıcı ile zara bağlanarak çalışır. Transmembran alanı, hidrofobik alfa sarmal yapısı aracılığıyla tüm kimerik antijen reseptörüne stabilite sağlar. İçsel alan, reseptörlerin, daha sonra T hücresine iletilen antijen tanıma sinyalini etkinleştirmek için toplandığı yerdir.
Kanser tedavisi için CAR T hücrelerinin tasarımı
CAR-T hücre tedavisi, hastanın veya donörün kanından T hücrelerinin toplanmasıdır. Daha sonra, T hücrelerinin kanser hücreleri üzerindeki spesifik antijenleri tanımasına ve bunlara bağlanmasına izin veren yüzey reseptörlerini üretmek üzere T hücrelerini genetik olarak tasarlamak için bir vektör kullanılır.
Virüsler, yüksek transdüksiyon etkinlikleri, geniş kullanılabilirlikleri ve çok sayıda T hücresine ulaşmak için gereken kısa süre nedeniyle temel genleri iletmek için birincil vektördür. Viral vektörlerin kullanımıyla ilgili bir zorluk, DNA vektörünün konakçı hücre genomuna entegre edildiği DNA mutasyonlarının potansiyel girişidir. Şu anda, birkaç uzun vadeli çalışma, viral vektörlerin neden olabileceği geç yan etkileri takip etmektedir.
Bu nedenle, lipozomlar ve moleküler konjugatlar dahil olmak üzere viral olmayan vektörler de araştırılmaktadır. Tasarlanmış T hücreleri daha sonra hasta ile yeniden enfekte edilmeden önce laboratuvarda çoğaltılır. CAR T hücreleri, spesifik yüzey antijenini gösteren hedef kanser hücrelerini yok ederken vücudun içinde daha fazla çoğalabilir.
CAR T hücrelerinin kanser tedavisi için mevcut sınırlamaları
CAR T-hücre tedavisi, hematolojik malignitelerin tedavisinde klinik etkinlik göstermiş olsa da, katı tümörlerde sonuçlar daha az başarılı olmuştur. Tümör hücrelerinde bildirilen antijen kaybı, benzersiz antijenleri ve katı tümörlerin immünosüpresif mikro ortamını azaltır. CAR T hücrelerinin diğer efektör moleküllerle birleştirilmesi, katı tümörlerin tedavisi için mükemmel bir strateji olabilir.
CAR aracılı T hücre tedavisinin bir başka önemli sınırlaması, sitokin salınım sendromunun potansiyel indüksiyonudur. T hücreleri, bağışıklık tepkisini yönlendirmek için haberciler olarak hareket eden sitokinleri serbest bırakır. Sitokin salınım sendromu sırasında, enflamatuar sitokinlerin hızlı salınımı ve ardından daha fazla beyaz kan hücresinin aktivasyonu, yüksek ateş, hipotansiyon ve nöbetler gibi ciddi ve bazen ölümcül semptomlara neden olur.
Bu yan etki, vücuttaki aktif CAR T hücrelerinin beklenen bir sonucudur. Mevcut CAR T hücresi tedavileri, steroid içeren standart destekleyici tedavilerle sitokin salınım sendromunu yönetir.
CAR T hücre tedavisi
Kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücresi tedavisi, bazı kan ve lenfatik sistem kanserlerinin tedavisi için yeni ve bazı durumlarda oldukça etkili bir immünoterapi şeklidir. Ancak bu ümit verici tedavinin bir bedeli var: Üreticiler, tek bir hasta için bağışıklık hücrelerinin üretimi için 320.000 Euro’ya kadar ücret talep ediyor. Alman Kanser Araştırma Merkezi’nden (DKFZ) araştırmacılar, sabit ve değişken maliyetleri belirleyerek, hücresel immünoterapinin DKFZ gibi bilimsel bir kurumda yaklaşık onda biri maliyetle üretilebileceğini belirledi.
Birkaç yıldır doktorlar, belirli lösemi ve lenfatik sistem türleri olan hastalar için yenilikçi bir immünoterapi yöntemi kullanarak büyük başarı elde ettiler.Tedavi, bir hastadan bağışıklık hücrelerinin (T hücreleri) toplanmasını ve daha etkili hale getirmek için vücut dışında değiştirilmesini içerir. . Malign lösemi hücrelerine saldırmada etkilidir.
Bunu yapmak için, araştırmacılar laboratuvardaki hücreleri belirli bir reseptör proteini ile hazırlar. Kimerik antijen reseptörü (CAR), bir protein molekülünü, belirli lösemi türlerinde her bir kanser hücresi tarafından oluşturulan bir hedef yapı olarak tanır. CAR T hücreleri daha sonra kopyalanır ve hastaya geri konur ve burada kötü huylu lösemi hücrelerini bazen büyük bir başarıyla öldürürler.
T-hücreli akut lenfoblastik lösemi ve yaygın B-hücreli lenfoma gibi Hodgkin dışı lenfoma hastalarının tedavisi için iki ticari CAR T-hücre ürünü onaylanmıştır. Yalnızca diğer tedavi seçenekleri başarısız olduğunda kullanılır. Tedavi genellikle etkilidir: iki yıllık tedaviden sonra hastaların yüzde 40 ila 60’ı nüks etmez.
Bununla birlikte, bu umut verici ve son derece kişiselleştirilmiş tedavinin bir maliyeti vardır: Almanya’da üreticiler, bir hasta için CAR T hücreleri üretmek için 320.000 €’ya kadar ücret almaktadır. CAR T hücre tedavisi, yalnızca az sayıda kanser hastasında hala uygulanabilir, ancak bu terapötik yaklaşımın diğer kanser türlerine genişletilebileceğini umuyoruz. Sağlık sistemlerinde, hasta sayısındaki bu potansiyel artışın maliyetleri karşılayamayacağı endişesi var. Büyük ilaç şirketleri tarafından geliştirilen CAR T-hücresi üreticilerine bir alternatif olarak, DKFZ dahil birçok araştırma kurumu terapötik hücreleri kendilerinin üretmeyi umuyor. İlk kez, sağlık ekonomisti Schlander, immünolog Stefan Eichmoller ve DKFZ’deki bir araştırma ekibi, CAR-pozitif T-hücresi tedavileri üretmenin akademik kuruluşa olan maliyetlerini detaylandırdı.
Sabit ve değişken maliyetler, özel olarak eğitilmiş laboratuvar personeli için temiz bir oda, laboratuvar malzemeleri, ekipman ve tüm maaş düzeltmeleri ve ödenmemiş işçilik maliyetlerini içerir. Beklendiği gibi, hesaplanan maliyetler büyük ölçüde tam otomatik hücre üretim sisteminin kapasite kullanım oranına bağlıdır. Araştırmacılar hesaplamalarını, 18 CAR T hücresi üreticisi olan bir cihazın yıllık maksimum kapasite kullanım oranı da dahil olmak üzere çeşitli senaryolara dayandırdı.
Bu koşullar altında DKFZ, bir hastayı tedavi etmek için 60.000 EUR’dan daha düşük bir fiyata bir CAR T hücre ürünü üretebilir. Michael Schlander, birçok otomatik üretim makinesinin aynı anda çalışabileceğine dikkat çekerek, “Şirketlerin ücretlerinin yalnızca beşte biri olurdu. Ve bu maliyetleri daha da aşağı çekebiliriz” diyor. Kimerik reseptör için alternatif bir gen transferi yöntemi, üretim maliyetlerini mevcut ticari fiyatın onda biri olan 33.000 €’ya düşürebilir ve analiz, lisans ücretlerinin maliyetini hesaba katmaz. Michael Schlander ve Stefan Eichmuller, bu çalışmanın üreticileri CAR T-hücresi tedavileri için mevcut fiyatlandırma politikalarını gözden geçirmeye teşvik edeceğini umduklarını söylüyor.
kaynak:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2372770516300602
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5482931/#Sec2title
https://www.cancer.gov/about-cancer/tedavi/research/car-t-cells
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]