Gözün beyne bağlı olan ışığı algılayan tabakasına retina denir. Bazı genetik mutasyonlar sonucunda retinada bulunan ışığı tutan fotoreseptör hücreler zarar görebilir ve görme bozuklukları meydana gelebilir. Kalıtsal retina hastalıklarının tedavisi ile ilgili birçok çalışma bulunmaktadır.
Son 15 yılda retinal gen tedavisi alanında önemli gelişmeler oldu. Retinanın herhangi bir genetik hastalığı için spesifik bir tedavi şekli henüz onaylanmamış olsa da, retinal gen terapisini içeren klinik deneyler gelecekte hastalar için ümit vericidir.
Kalıtsal retina hastalıkları gözün anatomik bölgelerine göre sınıflandırılabilir. Bazı hastalıklar daha fazla yayılabilir ve retinadaki tüm fotoreseptörleri etkileyebilir. Bu metastatik hastalıkları iki kategoriye ayırabiliriz: stabil ve ilerleyici. Stabil hastalık, doğuştan stabil gece körlüğünde olduğu gibi genellikle erken başlar. Retinitis pigmentoza (RP) gibi ilerleyici hastalıklar daha geç yaşlarda ortaya çıkar. Diğer kalıtsal retinal hastalıklar, daha büyük sendromların bir parçasıdır veya sistemik hastalıklarla ilişkilidir. Birçok hastalık için birçok klinik çalışma mevcuttur. RP en sık görülen retiküler distrofidir. Retinada gen tedavisi için klinik deneylere konu olan MERTK adlı bir gene bağlıdır.
Stargardt hastalığı başka bir yaygın retinal distrofidir. Bu hastalığın birçok klinik denemesi var ve bu denemeler; Bir lentiviral gen terapisi denemesi, bir kök hücre tedavisi denemesi ve bir oral ilaç denemesi içerir. Gen tedavisi için klinik deneylerden daha az yaygın olarak geçenler, Leber’in konjenital hastalığı (LCA), akromatopya, X’e bağlı retinizm (XLRS), Usher sendromu ve koroideremi gibi hastalıklardır. Bu klinik çalışmaların yanı sıra doğru teşhis ve danışmanlık da çok önemlidir.
Retina distrofisi olan bir hasta için tipik bir muayene, aile öyküsünün gözden geçirilmesi ve göz muayenesi ile başlar. Görüntüleme testleri olarak adlandırılan testler – özellikle optik koherens tomografi, fundus fotoğrafçılığı, otofloresan testi – elektrofizyoloji ve görme alanı testleri de kullanılır.
Kalıtsal retina hastalıkları ile ilgili en yaygın yanılgı, aile öyküsü olmadığı için hastalığın kalıtsal olmadığını söylemektir. Kalıtsal retina hastalıklarının çoğu, otozomal resesif bir kalıtım modeli gösterir ve incelenen kişi geniş bir aileden geliyorsa, etkilenen tek kişi hasta olabilir. Resesif hastalığı taşıyan çocukların çocukları, iki mutasyona uğramış alel (aynı genin iki farklı kopyası) taşıyarak hastalığı taşıma şansı 4’te 1’dir.
Aynı şekilde, otozomal resesif hastalığı olan bir kişinin, diğer ebeveyn de etkilenmediği sürece hastalığı çocuklarına geçirme olasılığı daha düşüktür. Genel popülasyonda retinal distrofi taşıyıcıları nadirdir.
İçindekiler
Retinal distrofi için genetik test
Gen terapisi yöntemleri geliştirmenin anahtarı, verimli ve doğru genotiplemedir (hastalığa neden olan genlerin tanımlanması). Gen tedavisi, kalıtsal retinal distrofi ile ilişkili genetik kusur tanımlandığında etkili olur. Son 35 yılda 200’den fazla retinal distrofi geni tanımlandı ve 50 tane daha tanımlandı (kromozom üzerindeki konum biliniyor, ancak gen tanımlanmadı).
Araştırmaya dayalı veya ticari testlerin avantajları ve dezavantajları vardır. Araştırmaya dayalı testler kısmen hibe kapsamındadır. Ancak tüm hastalar, sübvansiyonlu genetik testler için aday değildir ve sonuç almaları daha uzun sürer.
Birçok akademik merkez, genetik danışmanlarla işbirliği yapmaktadır. Akademik merkezlerin dışındaki kalıtsal retinal distrofi konusunda uzmanlaşmış retina uzmanları, genetik testleri koordine eder ve hastalara danışmanlık yapar.
Gen tedavisi
gen tedavisi; Gerekli genin konakçı hücreye iletildiği bir vektöre bağlıdır. Çıplak DNA, nanoparçacıklar veya virüsler vektör örnekleridir. Viral vektörlerin salınmasına yönelik mevcut teknikler, göze ve retinaya verilmesini içerir. Viral vektör çekirdeğe girdiğinde, konakçı hücrenin gen ekspresyonuna ve bir protein ürününe dönüştürülmesine aracılık eder.
Adeno-ilişkili virüsler özellikle gen tedavisi için uygundur. Hastalığa neden olmadıkları için bağışıklık tepkisi oluşturmazlar ve konakçı hücrenin genomunu bozmazlar. Çekirdekten ayrı kalır, ancak etkili bir şekilde gen ifadesini korur.
AAV ile sınırlama, paketin boyutudur. Bu vektör, yalnızca 4.7 kb uzunluğundaki transgenleri taşıyabilir. Bilim adamları, hastalığa neden olan genleri virüsün genomundan çıkararak ve bu genleri terapötik genlerle değiştirerek virüsün genomunu manipüle eder. Böylece, AAV’nin geni kapsülleme ve DNA’yı salma yeteneğinden yararlanılır. Transgen, vektöre aktarılır ve istenen transgeni taşıyan bir AAV vektörü oluşturmak için viral DNA ile hücreye paketlenir. AAV kapsidleri, nokta mutajenezi ile daha verimli hale getirilebilir.
Lentivirüslerle yapılan deneyler de mevcuttur. Lentivirüsler, genomu RNA şeklinde olan ve bir hücreye girdiklerinde DNA sentezleyen retrovirüslerin bir alt grubudur. Lentivirüslerin genomla bütünleştiği ve çoğalan ve çoğalmayan hücreleri enfekte edebildiği düşünülmektedir. Lentivirüsler AVV’den (8-10 kb) daha fazla taşıma kapasitesine sahiptir. Bu nedenle, aşırı büyük genlerden etkilenen kalıtsal retinal hastalıkların tedavisi için ideal bir vektördür (örneğin, Stargardt hastalığındaki ABCA4 geni için). Alternatif gen terapisi, klinik olarak ilgili gen terapisinin en yaygın türüdür. Otozomal resesif genetik mutasyonun bir sonucu olarak hücrede kodlayıcı olmayan bir proteinin geliştirilmesini içerir.
Diğer gen tedavisi türleri
Birçok gen terapisi türü mevcuttur. Örneğin; Hastalık genetik olarak birden fazla faktörden etkileniyorsa veya hastalığa neden olan genetik mutasyon bilinmiyorsa bir büyüme faktörü eklenebilir.
optogenetik. Işığa duyarlı olabilmeleri için ganglion hücrelerini (retinadaki sinyalleri beyne ileten hücre türü) genetik olarak değiştirir. Bu yöntem, fotoreseptörlerin hasar gördüğü retina hasarında faydalı olabilir. Ancak otozomal dominant kalıtım durumlarında eksik geni tamamlayamayız. Küçük RNA içeren baskılayıcı gen tedavisi yöntemi uygulanır.
CRISPR gibi gen düzenleme yöntemleri, DNA’yı genetik olarak değiştirmeyi veya modifiye etmeyi amaçlar. Bu çalışmalar in vitro veya sıçan modellerinde yapılır. Baskın veya olumsuz etkiyi kontrol etmek için kullanılır.
Klinik gen tedavisi denemeleri
genetik takviyelerin aktif klinik deneyleri; Stargardt hastalığı, Usher sendromu, RP, XLRS, koroideremi, renk körlüğü ve leber konjenital tip 2’yi (LCA2) hedefler. Bu testler lentivirüs vektörleri veya AAV kullanılarak yapılır.
Vektörleri ve salınımları iyileştirin
Birkaç grup, gen terapisinin terapötik etkisini artırmak için vektörleri geliştirmek için çalışıyor. Bazı araştırmacılar, ilerleyici retinal atrofi için erken tedavilerin görüşü iyileştirmek için en iyi seçenek olabileceğine inanıyor. Daha iyi retina korumasına sahip daha genç hastalar, retina ışık algısında daha az iyileşme gösterse de, faz 1 ve 2 denemeleri, hastanın yaşı veya cinsiyeti ile doğrudan ilişkili değildi.
Gen tedavisini retinaya cerrahi olarak iletme mekanizması, retinal enjeksiyonların neden olabileceği potansiyel travma nedeniyle tartışmalıdır. LCA’nın bazı Faz 1/Faz 2 denemeleri, hastaların infraorbital enjeksiyondan sonra görme keskinliğini ve retinal kalınlığını kaybettiğini göstermektedir.
LCA2 ile ilgili çalışmalar en kapsamlı olanlardı. Birkaç Faz 1/Faz 2 ve Faz 3 denemesi yapılmıştır ve FDA onayını beklemektedir. LCA2’nin çoklu faz 1/faz 2 denemeleri, gen tedavisinden sonra hastalarda retina duyarlılığında bir iyileşme göstermiş olsa da, bu gelişmeler önemsizdi ve kalıcı dejenerasyona karşı koruma sağlamada başarısız oldu. Bu nedenle, bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Geliştirilmiş vektörlerin terapötik etkinliğine ilişkin çalışmalar devam etmelidir. Klinik bir bakış açısından, hangi hastanın hangi vektörden en çok fayda sağlayacağını ve hangi terapötik müdahalenin retina dejenerasyonunu ve görme kaybını değiştireceğini bilmiyoruz. Cerrahi ile ilgili olarak, mekanik travmayı en aza indirgemek için en uygun yöntem araştırılmalıdır.
kaynak:
http://www.retina-specialist.com/article/gene-therapy-the-new-frontier-for-inherited-retinal-disease
yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]