DNA’daki genler, kodladıkları proteinler aracılığıyla vücudun görünüşünü ve işlevlerini etkiler. Öte yandan, kodlama işlevi, genlerin bir proteinin nasıl sentezleneceği hakkında bilgi, yani DNA dizisini taşıması anlamına gelir. DNA’nın yapısı, nükleotit adı verilen dört alt birimden oluşur ve bu dört farklı nükleotidin farklı kombinasyonlardaki dizilimi, farklı dizilimleri oluşturur. Bu nedenle, farklı genler farklı diziler içerir ve farklı genlerden farklı proteinler sentezlenir. Protein sentezi sırasında gen dizisine karşılık gelen bir mRNA molekülü sentezlenir ve mRNA hücrede protein sentezinden sorumlu olan ribozom adı verilen organele giderek protein sentezinin gerçekleşmesini sağlar. mRNA’dan farklı olan ve proteinleri kodlamayan bazı RNA’lar bazen bu sürece dahil olur ve mRNA dizisine bağlanarak gerekli bir proteinin sentezini engelleyebilir.
İnsan genomunun en kapsamlı şekilde incelenen kısımları, protein kodlamayan dizilerdir. Bununla birlikte, protein kodlayan kısımlar, genomun sadece %1,5’ini oluşturur. Son yıllarda, proteinleri kodlamayan parçaların normal gelişim, fizyoloji ve hastalık için önemli olduğu ortaya çıkmıştır. Protein kodlamayan genomun işlevsel önemi, mikroRNA adı verilen küçük kodlayıcı olmayan RNA’ların varlığıyla gösterilmiştir. Özellikle kanser gibi insan hastalıklarında miRNA genetik hastalıklarının ve bunların mekanizmalarının ortak bir özelliğidir. Bununla birlikte, mikroskobik parçacıklar buzdağının sadece görünen kısmıdır. Diğer kodlayıcı olmayan RNA türleri insanlarda hastalığa neden olabilir.
Mirnas
Mikromoleküller 22 nükleotidden daha kısadır. Hayvanlarda mRNA protein kodlamasını önlemek için mRNA’ya bağlanır. miRNA’ların protein kodlayan genlerin %60’ından fazlasının aktivitesini düzenlediğine inanılmaktadır. Proliferasyon, farklılaşma, apoptoz (hücre ölümü) ve gelişme dahil olmak üzere birçok sürecin düzenlenmesinde yer alırlar. Bazı miRNA’lar yalnızca bir hedefe bağlanırken diğerleri tüm süreci yönetebilir. Bu nedenle, birden fazla genin aktivitesini aynı anda yöneten miRNA’lar vardır. miRNA üretimi çok adımlı bir süreçtir. Bu süreç, RNAse Drosha ve Dicer enzimini içerir ve 22 nükleotit uzunluğundaki bir miRNA’nın üretimi ile sona erer. Bu moleküller, Dicer-TARBP2 adlı bir proteine bağlanır ve Argonaute proteini ile bir RISC kompleksi oluşturur. RISC kompleksindeki argonit, katalitik DNA’nın bir parçalanma bileşenidir ve mRNA, mRNA’ya bağlandığında mRNA’yı ayırır. mRNA’ların protein kodlama işlevi, miRNA’lar tarafından ya mRNA’yı parçalayarak ya da protein sentezinin başlamasını engelleyerek durduruldu.
Pernas
piRNA’lar 24-34 nükleotit uzunluğundan oluşur. Dicer’den bağımsızdır ve argonit ailesinin bir üyesi olan PIWI adlı bir proteine bağlanır. Bu tip RNA, üreme hücrelerinde genom yapısının stabilitesini sağlar. Genomdaki transpozonların ve diğer tekrarlayan dizilerin yerlerinde sentezlenirler. piRNA ve PIWI protein kompleksi, genomdaki mobil transpozon dizisinin aktivitesini ve hareketini inhibe eder. mRNA baskısı ile ilişkili değildir. Metil grup ekleme mekanizması ile genomdaki belirli bölgelerin aktivitesini sınırlar.
snoRNA’lar
snoRNA’lar, 60-300 nükleotid büyüklüğündeki RNA’lardır. Bazı küçük proteinlerle bir arada bulunur. Bu yapı, ribozomdaki RNA dizisine özel bir metil grubu eklemekle görevlidir. SnoRNA’nın varlığı, bu işlem sırasını özel kılar.
lncRNA’lar
200 nükleotitten daha uzundurlar ve birçok biyolojik süreçte yer alırlar. Memeli hücrelerinde yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Memelilerde cinsiyet kromozomları (proteinlerle sıkı bir şekilde paketlenmiş DNA) dişilerde XX ve erkeklerde XY’dir. Kadınlarda X kromozomlarından birinin aktivitesi baskılanır. LncRNA’lar da bu X kromozomunun inaktivasyonunda rol oynar.Bu gruba ait bir RNA türü lincRNA’dır ve bu tür RNA, DNA hasarına yanıt veren genleri etkisiz hale getirir.
Telomerler (kromozomların yapısal bütünlüğünü koruyan kromozomların uçlarındaki dizi) tarafından kodlanan bir RNA olan TERRA’nın telomeraz aktivitesini düzenleyerek telomerlerin bütünlüğünü sağlar.
RNA’nın kanserle ilişkisi
İnsan kanserlerinde, sağlıklı doku ve tümör dokusunda bulunan miRNA’nın izoformunda bir fark vardır. miRNA’lar, onkogenler (kanserlerde kontrolsüz hücre çoğalmasına neden olan genler) veya tümör baskılayıcı genler (kontrolsüz hücre çoğalmasını önleyen genler) gibi davranarak tümörün ilerlemesinde anahtar rol oynayabilir. MiRNA kodlayan genlerdeki metilasyon ve epigenetik değişiklikler gibi epigenetik değişiklikler sonucunda bazı kanser türlerinde miRNA işlev bozukluğu görülebilmektedir. MiRNA’lar ve kanser arasındaki bağlantı ilk olarak lösemide 13. kromozomdaki bir fragmanın kaybı sonucu miR-15 ve miR-16 olarak adlandırılan mikromoleküllerin işlev bozukluğu olarak görülmüştür. İlginç bir şekilde, miRNA molekülleri genomun yarık bölgelerinde bulunur ve yumurtalık, meme ve cilt kanserleri ile ilişkilidir.
Berna’nın kanserle ilişkisi
Tümör oluşumundaki işlevleri bilinmemekle birlikte giranın testis kanseri ve çeşitli kanser türleri ile ilişkisi tespit edilmiştir. PiRNA’larla ilgili makine olan PIWI proteinlerinin çeşitli tümörlerde normalden yüksek olduğu gözlemlenmiştir. Sonraki çalışmalar, bir insan kanser hücresi modelinde PIWIL1 proteininin hücre döngüsü durmasını tetiklediğini ve PIWIL2 proteininin hücre proliferasyonunu ve anti-apoptotik (anti-hücre ölümü) sinyalini tetiklediğini gösterdi.
piRNA ve PIWI proteinlerinin kanserojen etkilerinin altında yatan mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte, çeşitli mekanizmaların rol oynadığı bilinmektedir. PIWI proteinleri ayrıca kök hücre proliferasyonu ile ilişkilidir ve tümörlere dönüşme potansiyeli olan kanserli olmayan hücrelere dönüştürülür.
RNA’nın nörolojik hastalıklarla ilişkisi
Mikromoleküller, birçok rollerinin yanı sıra sinir sisteminde de önemli işlevlere sahiptir. İnsan vücudundaki mikropartiküllerin %70’i beyinde sentezlenir ve bunların çoğu sinir hücrelerine özgüdür. Bu mikromoleküllerin nöral gelişimde rolü vardır ve nörolojik hastalıklarda işlev bozuklukları gözlenmiştir. Örneğin; miR-206 eksikliği, ALS’nin (motor nöron hastalığı) ilerlemesini hızlandırır. Alzheimer hastalığında anormal RNA üretimi, BACE1 enziminin üretimini baskılar. Bu, Alzheimer semptomlarına neden olan beta-amiloid proteininin beyin dokusunda birikmesine neden olur. Benzer şekilde, Parkinson hastalığında tRNA, protein alfa-sinüklein birikimini kontrol eder.
RNA hedefli tedaviler
Kodlayıcı olmayan RNA’lar ve bunlarla ilişkili proteinler, yeni tedavi stratejileri için hedeflerdir. Bu stratejilerden biri miRNA fonksiyonunun baskılanmasıdır.
miRNA’lar, nükleotit dizilerine bağlanarak hedeflerini etkisiz hale getirir. Mikropartikülleri etkisiz hale getirmek için miRNA dizisini tamamlayıcı bir diziye sahip kısa bir nükleotit dizisi olan antisens oligonükleotitler (ASO) kullanılır.
ASO tedavisinin etkisi birçok uygulamada kanıtlanmıştır. Bir murin kanser modelinde miR-10b’yi hedefleyen ASO’nun uygulanması, kanser metastazını önledi. Kardiyovasküler hastalık için miR-122’yi hedefleyen ASO’nun sistemik kullanımı plazma kolesterol seviyelerini düşürdü.
Başarılı çalışmalara rağmen, tek RNA inhibisyonu yeterli olmayabilir. Çünkü başta kanser olmak üzere çoğu hastalığın oluşumuna etki eden birçok molekül ve mekanizma vardır. Bu nedenle, son araştırmalar aynı anda birkaç miRNA’ya bağlanabilen tek bir ASO geliştirmiştir. Gelecekteki çalışmalarda geliştirilen ASO, birçok miRNA’yı inhibe edebilir ve aynı anda kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasını, metastazını ve anjiyogenezini durdurabilir.
Bugüne kadar, RNA için tedavi stratejileri yalnızca in vitro olarak hücreler ve fare modelleri üzerinde test edilmiştir. Bu nedenle, bu tedavi yöntemlerinin etkinliğini kanıtlamak için hastalar üzerinde klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Hala nispeten yeni bir alan olmasına rağmen, RNA terapileri gelecekteki çalışmalar için umut vericidir.
kaynak:
Esteller. İnsan hastalığında kodlayıcı olmayan RNA. Normal Genetik (2011).
yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]