İçindekiler
Ekzon rekombinasyonu (değişimi)
Omurgalı genomu, milyonlarca veya milyarlarca farklı geni içermeden, her biri farklı bir antijene özgü neredeyse sonsuz çeşitlilikte antikor molekülleri ve T-hücre reseptörlerini nasıl üretebilir? Bu sorunun cevabı alışılmadık bir mekanizma olan ekzon seçiliminde gizlidir. Bu sistem ilk olarak fetüs bağışıklık sistemini geliştirirken devreye girer ve organizmanın yaşamı boyunca ihtiyaç duyacağı her türlü lenfositi oluşturur. Bu süreç, B hücrelerinde yalnızca üç gende bulunan bir dizi ekson arasından seçim yapılarak gerçekleşir; bu genlerden biri ağır zincirlerin oluşumundan, diğeri ise her iki hafif zincir sınıfından sorumludur. T hücreleri için kullanılan mekanizma da çoğu detayda aynıdır. Bu nedenle burada sadece B hücrelerindeki mekanizmadan bahsedeceğiz.
Öncelikle kemik iliğinde insan B lenfositleri gibi gelişen ve henüz tek tip antikor üretecek kadar özelleşmemiş bir hücrenin kromozomlarına bakalım. İnsan genomunda, antikor ağır zincirini kodlayan DNA dizisi, 14. kromozom üzerinde yer alır. Bu zincirin değişmez bölgelerini kodlayan bölge, her biri bir ağır zincir sınıfı A, D’ye karşılık gelen beş grupta düzenlenmiş 22 ekzondan oluşur. , E ve G ve M.’nin her biri, antikorun CH1, menteşe, CH2 ve CH3 bölgelerini temsil eder ve kodlanacak ekzonlara sahiptir. E ve G sınıfı zincirlerini kodlayan kümeler ayrıca CH4 ekzonunu da içerir.
İlk bakışta, ağır zincir genindeki ekzonların yeniden düzenlenmesinin aşırı üretim için olduğu anlaşılıyor; Sonuçta kullanılmamasına rağmen çok fazla transkripsiyon olduğu için: örneğin, bakire bir lenfosit yalnızca A sınıfı ağır zincirler taşıyan antikorlar üretmek isterse, diğer sınıfların ekzonları da kopyalanacaktır. DNA kodlayan zincirin 5′ ucuna doğru ilerledikçe, genin organizasyonu daha savurgan bir süreç izlenimi yaratır: gen dört farklı ekson içerirken, her ağır zincirin yalnızca bir JH (birleşme) bölgesi vardır. 5′ yönünde daha da ilerleyerek, yaklaşık 12 ekzondan oluşan D bölgesi, ekleme bölgesinin ekzonlarından sonra gelir. Benzer şekilde, pupa hücresi tarafından üretilen her antikor, yalnızca bir D segmenti taşıyacaktır. İlerlemeye devam ederek, sadece birinin çevrilmesi beklenen yaklaşık 200 farklı ekzondan oluşan bir VH dizisi ortaya çıkar. Öyleyse, orijinal antikor ağır zincir genindeki tahmini 240 ekson, yalnızca yedi veya sekiz ekzonla kodlanmış protein ürünlerini nasıl üretebilir? Fazlalık eksonların nasıl kaldırıldığı henüz tam olarak anlaşılamamıştır ancak bu işlemin iki aşamalı olduğu düşünülmektedir. Fetal gelişimin ilk aşamasında, genin büyük şeritleri kesilip on dördüncü kromozomdan çıkarılır ve kalan uçlar özelleşmiş enzimlerle birleştirilir.
Bu tür eksizyon, örneğin, D bölgesinden VH ekzonlarına rastgele bir boşluk ekler. VH bölgesinden çıkarılan ekzonlar, 0 ila 199 arasında herhangi bir sayı olabilir, ancak genel olarak nispeten az sayıda eksonun çıkarıldığı bilinmektedir.
Rezeke edilmeyen ilk VH ekzonu, sonunda çevrilen ve ifade edilen eksondur. Transkripsiyon sırasında, RNA polimeraz kalan tüm VH eksonlarını kopyalar, ancak bu gereksiz kopyalanmış ekzonlar, RNA işleme sırasında çıkarılır.
Böylece, eksizyon sürecinde hayatta kalan ilk VH ekzonu mRNA’ya dahil edilir. Sonuç olarak, D bölgesine en yakın VH ekzonu lokalizedir.D bölgesinin bağlantı ekzonu ve ekzonu, tamamen kopyalanan ve benzer adımlarda deduplication ile yalnız bırakılan ekzonlardır. Hafif zincir geninde de aynı mekanizma kullanılır; Burada ayrıca bir CL ekzonu, dört alternatif ek yeri ekzonu ve 300 alternatif VL ekzonu mevcuttur.
VH, D ve birleşme yeri eksonlarına benzer oldukları göz önüne alındığında, bazı metan ekzonlarının kromozomlardan çıkarıldığını tahmin edebilirsiniz, ayrıca erken mRNA transkriptinde yer alan fazladan ekzon setlerinin çıkarıldığını da düşünebilirsiniz. Bu noktada hala bazı tartışmalar olsa da, en azından bazı hücrelerde benzer bir mekanizmanın iş başında olduğu açıktır: birçok olgun B lenfosit, CH sınıflarını birinden diğerine değiştirme yeteneğini korur veya iki tane üretebilir. varyantlar. bir seferde ağır zincirlerin. Erken bir RNA transkripti, başlangıçta beş CH sınıfına ait birden fazla ekson taşıyabilir, ancak bunlardan biri hariç tümü, intronlarla birlikte RNA işleme sırasında elimine edilir.
Farklı bölgenin ekzonlarının aktif ve tamamen rastgele kombinasyonu ile oluşacak çeşitlilik sonsuzdur. Örneğin, bir ağır zincir geninin dört alternatif ek yeri eksonu ve 12 alternatif D bölgesi eksonu olduğundan, birbirinden farklı 48 (4X12) ek yeri/D bölgesi kombinasyonuna neden olabilir. VH’nin yaklaşık 200 alternatif ekzonu olduğundan, lenfositler ağır zincirlerinde 9.600 (48 x 200) farklı değişken bölgeden birini taşıyan antikorlar üretebilir. Benzer şekilde, hafif zincirin dört alternatif ekleme ekzonu ve 300 VL ekzonu taşıdığı yerde, 1.200 farklı ürün varyantı oluşturulabilir. Her bir antikor molekülü “rastgele seçilmiş” bir ağır zincir ve bir hafif zincirden oluştuğu için, bağışıklık sisteminin gelişimi sırasında 12 milyon (1200 x 9600) farklı tipte antikor ortaya çıkabilir.
Ek olarak, D bölgesinin ekzonları ve ekzonları ile VL ve VH ekzonlarında meydana gelen aktif mutasyon süreci ile çeşitlilik artar. Mutasyonlar gelişmekte olan B hücrelerinde yani somatik hücrelerde meydana geldiği için sadece o hücreye özgü çeşitlilik oluşturur ve yeni nesillere aktarılmaz.
hiperaktivite
Bağışıklık tepkisi artmaya başladığında, aktive edilmiş klondaki spesifik hücreler tarafından üretilen antikorlar, hedeflerine yönelik afinitelerini artırır; bu, antikor özgüllüğünde ince bir ayardır. Bu nasıl olur? Cevap gibi görünen şey, farklı bir düzeyde, bağışıklık yoluyla “öğrenmek”. Yalnızca basit ekzon rekombinasyonu ile 12 milyondan fazla varyant üretebilen B hücre antikorlarının bu çeşitliliği, in situ mutajenez ile arttırılabilmektedir. genler, transkripsiyon hata oranı normalin bir milyon katına çıkar.
Bu hata oranı, yavru hücrelerin yaklaşık yarısının birincil antikordan hafif değişiklikler gösterdiği anlamına gelir. Bu birinci nesil hücrelerin yeniden üretilebilirliği, bu aşamada ortaya çıkan biraz farklı lenfosit kopyalarının antikoru ne kadar güçlü bir şekilde bağladığına bağlıdır; Antijene daha iyi uyum sağlayan mutant, onun bir klonunun olgunlaşmasının yolunu açar ve bunun sonucunda, bağışıklık tepkisinde en iyi bağlanma yeteneğine sahip hücreler üstün gelir. İşte doğal seçilimin bir küçük resmi. Bu mekanizma çalışırken, diğer benzersiz antikor molekülleri, antikor genleri tarafından ekzon rekombinasyonuyla üretilir ve bu, benzersiz genlerin evrim boyunca nasıl ortaya çıktığını (ve ortaya çıktığını) açıklayabilen güçlü bir modeldir.
kaynak:
https://www.sciencedirect.com
yazar: bronzlaştırıcı tonik
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]