Çoğumuz gündüzleri açıp geceleri kapanan çiçekleri ve sabahları cıvıl cıvıl kuşları fark etmişizdir. Organizmalardaki çoğu davranış ve aktivite sirkadiyen ritimler şeklinde kendini bu şekilde gösterir. Bu şekilde bir organizma, çevresindeki günlük değişimlere uyum sağlayabilir ve canlı organizmalardaki bu günlük ritimlere biyolojik saatler denir. Sirkadiyen saat ile metabolik süreçler, döngüsel çevresel değişiklikler ve uyku/uyanıklık gibi davranış döngüleri ile birlikte hareket eder. Bu uyumdaki bozulmalar metabolik hastalıklara yakalanma riskini büyük ölçüde artırır. Biyolojik saat, çevreden ve metabolik yollardan gelen sinyalleri alır ve aktivite ve fonksiyonlarını buna göre düzenler.
Biyolojik saatin varlığı 18. yüzyılda tahmin edildi. Fransız astronom Jean-Jacques Dortus de Mairan, mimoza bitkisinin gün doğumunda açık bırakıldığını ve geceleri kapalı kaldığını kaydetti. Bitkiler karanlığa konduğunda da aynı döngü devam eder.
Fizyolojik günlük döngünün genetik temeli ilk olarak meyve sineklerinde keşfedildi. California Institute of Technology’den Seymour Barlak ve Ronald Konopka anormal biyolojik saatlere sahip mutasyona uğramış meyve sinekleri elde ettiler. 1984’te Hall ve Rosbash, ilgilenilen genin DNA dizisini ortaya çıkardı. Hall ve Rosbash bu proteine PER adını verdiler. Bu proteinin miktarı gündüz azalır ve geceleri en yüksek seviyesine ulaşır. Daha sonra araştırmacılar, saat mekanizmasıyla ilgili çok sayıda gen buldular. Bu sistemde gece kodlanan proteinler gündüzleri yıkılır.
Brandeis Üniversitesi’nden Jeffrey Hall ve Michael Rosbash ve Rockefeller Üniversitesi’nden Michael Young, genlerin sirkadiyen ritmi nasıl kontrol ettiğine ilişkin çalışmaları nedeniyle 2017’de Nobel Ödülü’ne layık görüldü.
Yaklaşık 24 saatlik ışık ve karanlık döngüsü, siyanobakterilerden insanlara kadar Dünya üzerindeki birçok organizmanın döngüsel değişikliklerini kontrol eder. Organizmalar döngüsel değişikliklere uyum sağlar ve aktivitelerini sirkadiyen ritim adı verilen 24 saatlik dahili bir sisteme göre ayarlar. insanlarda ve memelilerde biyolojik saat; Uyku/uyanıklık, beslenme, hormon salgılanması, vücut ısısı gibi önemli fizyolojik süreçleri yönetir.
İnsanlar günlük aktiviteleri olan canlılardır. Genellikle gündüzleri beslenme ve dinlenme, geceleri çalışma ve dinlenme gibi faaliyetleri gerçekleştirirler. Davranış ve metabolizmayı saatle uyumlu hale getirmek, enerji desteği ve iç denge sağlar. Buna rağmen günümüz toplumlarında bu hassas sistem bozulmaktadır. Modern hayatta gece mesaisi, gece yemek yeme, uyku bozuklukları gibi gece aktiviteleri yükselişte. Bu aktivitelerin iç saat ve metabolik ritim ile tutarsız olması saat ve enerji dengesini bozabilir. bilimsel çalışmalardan elde edilen kanıtlar; Gece çalışan kişilerin obezite, diyabet, kalp hastalığı ve metabolik sendromlar dahil olmak üzere metabolik hastalıklara yakalanma riskinin arttığı gösterilmiştir. Uyku yoksunluğu, uyku bozuklukları ve gece yemek yemede de benzer etkiler görülür.
Son araştırmalar metabolik hastalıklar, sirkadiyen ritimler ve metabolizma üzerine odaklanmaktadır. Memelilerde sirkadiyen saat temelinde, genlerin (transkripsiyon aktivatörleri) aktivitesini uyaran ve onları baskılayan faktörler vardır. Bu aktivatörler ve baskılayıcılar, gen aktivitesini etkiler ve epigenetik mekanizmalar yoluyla (DNA’ya veya üzerindeki proteinlere kimyasal gruplar ekleyerek gen aktivitesini değiştirerek) metabolik sinyalleri yönlendirir. Bu yazıda sirkadiyen saatin epigenetik mekanizmalar aracılığıyla metabolik yolları nasıl etkilediği anlatılacaktır.
Doğrusal genomik DNA dizisine ek olarak, her genin aktivitesini etkileyen bilgiler, DNA metilasyonu, histon modifikasyonu ve kromatin yeniden düzenlemesi (DNA’nın proteinlerle birlikte bir hücrede bulunduğu kompleks) gibi mekanizmalar kullanılarak kromatinde kodlanabilir. Gen regülasyonunu etkileyen bu katmana epigenom denir. Epigenetik modifikasyonlar, çok hücreli organizmalarda farklı koşullar altında gen aktivitesinin ve hücresel fonksiyonların değiştirilmesini sağlar. bunlar; Işık, sıcaklık, besin mevcudiyeti ve diyet bileşimi gibi çevresel değişikliklere tekrarlanabilir tepkilerdir. Bu değişiklikler aynı zamanda gelişme, yaşlanma ve metabolizma gibi fizyolojik süreçleri de etkiler.
Metabolizma sıkı bir şekilde düzenlenir. Enerji alımı ve harcanmasındaki dengesizlik, vücutta besin ve metabolitlerin birikmesine yol açar. Bu durum kalp hastalığı ve kanser gibi metabolik hastalıkların ortaya çıkmasına zemin hazırlamaktadır. En yaygın metabolik kontrol, epigenetik mekanizmalar tarafından metabolik enzimlerin transkripsiyonel ekspresyonunun kontrolüdür. örnek; Karaciğerde glikoz üretimi ve salınımı, sırasıyla PEPCK ve G6Pase enzimleri tarafından düzenlenir. PEPCK ve G6Pase genleri, glukagon tarafından aktive edilir ve insülin inhibe edici protein CREB tarafından baskılanır. besinler, egzersiz, yaşlanma ve stres; İnsülin ve leptin gibi hormonlar ve metabolitler aracılığıyla sinyaller gönderebilirler. Bu sinyaller, kromatini düzenleyen enzimleri etkileyerek epigenomu düzenler. Transkripsiyon faktörleri gibi genlerin aktivitelerini bu şekilde etkiler.
Kalori alımını kısıtlamak ve isteğe bağlı olarak kalorileri %30-50 oranında azaltmak buna bir örnektir. Kalori kısıtlaması, yaşam beklentisini artırabilir ve kanser ve diyabet gibi yaşa bağlı hastalıkların başlamasını geciktirebilir. İnsanlarda kandaki insülin ve tiroid düzeylerini düşürür. İnsülin sinyali ayrıca FOXO1 adı verilen bir proteinin inhibisyonuna neden olur. FOXO1, strese duyarlı genleri hedefleyen ve aktive eden bir proteindir.
Metabolitler ayrıca kalori kısıtlamasına yanıtta yer alır. NAD+ ve AMP seviyeleri yükselir. NAD+ bağımlı histon asetilazlar ve AMP ile aktive olan protein kinaz, sirtuinler tarafından arttırılabilir. Memelilerde sirtuin 1, NAD+ tarafından aktive edilir ve histonların deasetilasyonuna neden olur. Bu da, stres tepkisinde yer alan bazı genleri etkisiz hale getirir.
Artan kanıtlar, sirkadiyen ritmin transkripsiyon yoluyla fizyolojiyi kontrol ettiğini göstermiştir. Farklı sıçan dokularında transkriptlerin (genler tarafından kodlanan RNA’lar) %3-20’si sirkadiyen ritmin kontrolü altındadır. Günlük transkriptleri dokuya özgüdür ve hücresel işlevler tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Beynin hipotalamus kısmında, nöropeptit-protein sentezinden, salınımından ve parçalanmasından sorumlu genler sirkadiyen bir ritim içinde aktivite gösterirler. Karaciğerde glikoz ve yağ metabolizmasından sorumlu genler bu şekilde çalışır.
Saat mekanizmasında BMAL1/CLOCK proteinleri, REV-ERB’ler, PER’ler, CRY’ler ve ROR’lar transkripsiyon düzenleyicileridir. Hem BMAL1/CLOCK hem de REV-ERB’ler genoma ritmik olarak bağlanır ve hedef genlerinin ritmik olarak ifade edilmesine neden olur. örnek; REV-ERBa, glukozinaz enzimleri G6Pase ve PEPCk’yi ve bazı lipid biyosentez genlerini doğrudan kontrol eder. Daha da önemlisi, saat mekanizması sirkadiyen ritimdeki çoğu transkripsiyon faktörünün sentezini sağlar. Genetik kanıtlar, sirkadiyen ritmin metabolizmayı düzenlemedeki rolünü destekler. Saat genlerindeki mutasyonlar, anahtar metabolik genlerin ritmik ifadesini bozarak metabolik hastalıklara neden oldu.
Metabolik hastalıklara ek olarak, uyku bozuklukları da sirkadiyen genlerle ilişkilendirilmiştir. Genomla ritmik olarak bağlantılı transkripsiyon faktörü PER2’yi kodlayan gendeki bir mutasyonun uyku bozukluğuna neden olduğu gözlemlendi.
Çevresel faktörlerin ve sirkadiyen ritimlerin gen aktivitesini nasıl etkilediğine dair anlayışımızda hala boşluklar var. Ayrıca sirkadiyen saat ile ilgili şimdiye kadar bilmediğimiz yeni moleküler mekanizmalar ve hastalıklar gelecekte keşfedilebilir. Metabolik hastalıklar üzerine bugüne kadar yapılan çalışmalar, sirkadiyen saatin sağlık açısından önemini göstermiştir. Sonuçlar ışığında insan sağlığı için alınması gereken en önemli önlemlerden biri; Günlük beslenme, egzersiz ve uyku saatlerini tutarlı bir şekilde ayarlamaktır. Bu sayede metabolik hastalıklara yakalanma riskimizi önemli ölçüde azaltabiliriz.
Kaynak:
1) Lazarus’ta Feng. Saatler, metabolizma ve epigenom. Moleküler Hücre 47, 27 Temmuz 2012
2) Ebisava. Merkezi sinir sisteminde sirkadiyen ritimler ve periferik saat bozuklukları: İnsan uyku bozuklukları ve saat genleri. J Pharmacol SC 103, 150-154 (2007)
3) http://www.sciencemag.org/news/2017/10/timing-everything-us-trio-earns-nobel-work-body-s-biological-clock
yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]