ASO, akciğer kanseri (LC) dahil olmak üzere çeşitli kanser önleyici tedavilerde geniş uygulamalara sahiptir. Akciğerin skuamöz hücreli karsinomu için antianjiyojenik tedavilerin sınırlı etkileri vardır ve olumsuz yan etkilerle ilişkilidir. Son kanıtlar, uzun kodlayıcı olmayan RNA’ların tümör ilerlemesinde ve VEGF’nin modülasyonunda bir rol oynadığını ortaya çıkararak, RNA bazlı tedavilerin LC ve antianjiyojenik stratejiler geliştirme potansiyelini harekete geçirir. LINC00173.v1’in aşırı ekspresyonu, skuamöz hücreli karsinom hastalarında proliferasyon, tümörijenez, vasküler endotelyal hücrelerin migrasyonu ve zayıf genel hayatta kalma ile ilişkilendirilmiştir. LINC000173.v1 miR-511-5p süngerleme yoluyla VEGFA ifadesini düzenler ve LINC000173.v1’in ASO’larla inhibisyonu, tümör büyümesinin azalmasına ve sisplatine duyarlılığın artmasına neden olur. Yakın tarihli bir çalışma, ASO’ların, T hücresi tükenmesi ve WNT sinyallemesinde yer alan metadrin ifadesini aşağı doğru düzenleyebileceğini göstermiştir.
Metadien aşağı regülasyonunun, LC ilerlemesinin ve metastazın, modifiye LNA kilitli ASO’lar kullanılarak hücre hatlarında ve otofajik fare modellerinde önemli ölçüde azaldığı bulundu. Benzer şekilde miR-21, NSCLC’de en diferansiyel olarak düzenlenen mikroRNA’lar arasındadır ve hücre büyümesini, çoğalmasını, göçünü, istilasını, apoptozu ve ilaç direncini düzenler. Ge ve arkadaşları yakın zamanda miR-21 ekspresyonunu inhibe etmek için fosforotioat ASO’ların kullanıldığını bildirdiler ve bu ASO’ların NSCLC hücrelerinin proliferasyonunu azalttığını ve kaspaz-8 yolunun aktivasyonu yoluyla apoptozu indüklediğini buldular. KRAS, çeşitli kanserlerde sıklıkla mutasyona uğrayan bir gendir ve KRAS’taki aktif mutasyonlar, KHDAK dahil insan tümörlerinin %20’sinde görülür. KRAS, kanser tedavisi için oldukça kabul gören bir hedeftir, ancak mutant KRAS için küçük farmakolojik moleküllerin geliştirilmesi zorlu olmaya devam etmektedir. Ek olarak, tanımlanan inhibitörlerin çoğu hala erken aşamadaki klinik deneylerdedir.
AZD4785, proteinin yanı sıra mutant KRAS mRNA’yı seçici olarak azaltan terapötik ASO’yu hedefleyen yüksek afiniteli bir KRAS mRNA’dır. RAS-MAPK yollarının inhibitörlerinin aksine, bu tükenme, MAPK yolağı geri bildirim döngüsünü etkinleştirmedi. AZD4785, efektör yolları düzenler ve mutant KRAS barındıran hücrelerin proliferasyonunu seçici olarak azaltır. AZD4785’in mürin NSCLC ksenogreftlerine ve mutant KRAS barındıran hastadan türetilen ksenogreftlere sistemik enjeksiyonu, KRAS ekspresyonunu inhibe etti ve güçlü antitümör aktiviteyi indükledi. AZD4785 ve diğer yeni ASO’ların, KRAS ve diğer mutasyona uğramış onkogenleri tedavi etmek için yeni terapötik yaklaşımlar olduğu öne sürülmüştür. Wang ve diğerleri, PEG yan zincirlerinden, bir DNA omurgasından ve antisens oligonükleotit agregatlarından oluşan şişe fırçası benzeri bir yapı oluşturan yeni polietilen glikol (PEG) bağlantılı terapötik oligonükleotitlerin yapımını bildirdi. Bu yapılar, yüzeyde yüksek bir PEG yoğunluğuna sahiptir, bu da ASO’ların DNA ve proteinlerle istenmeyen etkileşimlerini azaltır (enzimatik bozunmaya karşı korur) ve duyu antijenlerinin hedef mRNA ile hibridize olma şansını artırır, böylece protein ekspresyonunu azaltır.
Bu çalışma, akciğer kanserinde bağlı ASO’lar tarafından KRAS’ın hedeflenmesini değerlendirdi. Modifiye ASO, geleneksel saç tokalarından daha yüksek inhibisyon etkilerine sahiptir ve antialerjik moleküller, bir mutant KRAS (G12C) genini ifade eden bir LC hücre hattının çoğalmasını azaltır. Bu ASO’lar, biyofarmasötik etkinliği ve ASO aracılı terapilere translasyonel uygulanabilirliği geliştirmek için önemli bir stratejiyi temsil eden in vivo (PEG’nin daha yüksek biyouyumluluğu nedeniyle) artan tutma süresi gösterdi. Küçük GTP bağlayıcı protein ailesinin bir üyesi olan ADP-ribosilasyon faktörü benzeri 4C (ARL4C), genellikle adenomatöz hiperplazi (adenokarsinom öncüleri) ve akciğer kanseri lezyonlarında aşırı eksprese edilir. ARL4C, hücre proliferasyonunu teşvik eder ve akciğer kanseri için potansiyel bir terapötik hedeftir.
Ekspresyonu, farklı histolojik aşamalarla (adenokarsinom, minimal invaziv adenokarsinom ve invaziv adenokarsinom) ve kötü prognozla doğrudan ilişkilidir. ARL4C’yi (ASO-1316) hedefleyen ASO’lar, KRAS ve EGFR mutasyonları taşıyan akciğer kanseri hücre hatlarında azalmış RAS ile ilişkili substrat aktivitesi gösterdi. Ayrıca hücre çoğalmasını ve göçünü engelledi ve Yes ile ilişkili proteinin (YAP-1) nükleer ithalatını bastırdı. Ek olarak ASO-1316, ortotopik fare modellerinde KRAS- ve EGFR-mutant akciğer kanseri hücre hatlarında tümör oluşumunu azaltmıştır. Bu çalışma, ARL4C’nin kanser öncesi lezyonların görünümü, tümör ilerlemesi ve ilerlemesindeki rolünü belirledi ve ASO-1316’nın, mutasyon durumundan bağımsız olarak ARL4C aşırı ekspresyonu olan LC hastaları için potansiyel bir terapötik ajan olarak faydasını gösterdi.
Yakın tarihli bir araştırma, deoksiadenozine (dA 40) bağlı ASO’ların şizofilan glukan (SPG) ile kompleksler oluşturabileceğini ve ASOs-dA 40/SPG kompleksinin Dectin-1 (bir glukan reseptörü) tarafından tanınabileceğini gösterdi. Akciğer kanseri hücrelerinde ve antijen sunan hücrelerde (APC’ler) eksprese edilir. KRAS’ı hedefleyen ASOs -dA 40/SPG, Dectin-1 ifade eden LC hücrelerinde KRAS ifadesini inhibe etti ve böylece hücre büyümesini azalttı. ASOs-dA40/SPG kompleksi, dA 40 kapasitesi nedeniyle gemsitabinin bu sitotoksik etkisini güçlendirdi İlginç bir şekilde, içselleştirmeden sonra bu etkileşim çözülür ve gemsitabin kompleksten kolayca salınır. Bu, DA40- ve SPG taşıyan ASO’ların konjugasyonunun, gemsitabin ve diğer yapısal olarak benzer ilaçlar için potansiyel taşıyıcılar olarak hizmet edebileceği anlamına gelir. ASOs-dA40/SPG komplekslerinin KRAS’ı hedefleme ve gemsitabin etkinliğini artırma konusundaki bu ikili yeteneği göz önüne alındığında, bu formülasyonların klinik deneylerde değerlendirilmesi önemlidir.
Sinyal transdüseri ve transkripsiyon 3 aktivatörü (STAT3), kanser ve kanser olmayan sinyalleşme için merkezi bir moleküldür. STAT3’ün aşırı ekspresyonu, LC dahil olmak üzere çeşitli kanserlerin gelişimi ile ilişkilidir ve bu da onu kanser tedavisi için potansiyel bir hedef haline getirir. Etil modifikasyonlarından oluşan gelişmiş bir ASO olan AZD9150, küçük moleküllü inhibitörler yoluyla transkripsiyon faktörlerini hedeflemek zor olduğundan STAT3’ü hedeflemek üzere tasarlanmıştır. Klinik öncesi değerlendirmeler, AZD9150’nin STAT3 ekspresyonunu azalttığını ve lenfoma ve LC’nin çeşitli preklinik kanser modellerinde belirgin antitümör etkiler gösterdiğini buldu. Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DL-BCL) için bir faz I klinik çalışmasında (NCT01563302), AZD9150, iyi tolere edilen ve iyi tedavi edilen bir hasta alt grubunda etkinlik gösterdi. Şu anda, AZD9150’nin bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri ile kombinasyonuna yönelik çalışmalar halen devam etmektedir.
STAT3’ün terapötik susturulması, STAT3’ün hedef bölgelere bağlanması hedeflenerek de gerçekleştirilebilir. CS3D, STAT3 hedef genlerinin yanıt elemanına karşılık gelen 15 uM oligonükleotidlerin siklik bir tuzağıdır. CS3D tuzağı, EGFR inhibitörüne dirençli NSCLC hücreleri üzerinde test edildi, bu da c-MYC hedef geni STAT3’ün mRNA ve protein seviyelerinde aşağı regülasyonu ile sonuçlandı. Ayrıca CS3D hücre proliferasyonunu ve kolonizasyonunu inhibe eder, in vitro apoptozu arttırır ve in vivo olarak c-MYC ekspresyonu ile birlikte tümör büyümesini azaltır. Bu nedenle, STAT3’ü RNA bazlı oligonükleotitler ile hedeflemek, LC için etkili tedaviler geliştirmek için kimyasal küçük molekül inhibitörlerine umut verici bir alternatiftir.
Bcl2 ve Akt1’in yüksek ekspresyonu, LC’de büyümeyi, proliferasyonu ve apoptotik kaçırmayı teşvik eder ve Bcl2, hem NSCLC hem de SCLC için potansiyel bir terapötik hedeftir. G3139 ve RX-0201, sırasıyla Bcl2 ve Akt-1’i hedefleyen ancak yetersizlikleri nedeniyle klinik deneylerde sınırlı etkinlik gösteren ASO’lardır. ASO’lar, Gapmer stratejisi ve 5′ ve 3′ uçlarında 2′-O-metil modifikasyonları kullanılarak değiştirildi. Hedeflemeyi ve iletimi iyileştirmek için, tümör hücresine özgü lipid nanoparçacıkları, modifiye edilmiş ASO’lar kullanılarak üretildi. ASO’nun birlikte yüklü nanopartikülleri, gelişmiş kolloidal stabilite, daha küçük parçacık boyutuyla daha yüksek kapsülleme ve daha yüksek hücresel alım gösterdi. T7-ASO lipid nanoparçacıkları, LC ksenograftları taşıyan farelerde Bcl2 ve Akt-1’in LC hücre dizilerinin ifadesini azalttı, üstün antitümör etkileri gösterdi ve genel sağkalımı (OS) iyileştirdi. G3139 ASO lipid nanoparçacıklarının Bcl2 fosforilasyonu için etkinliği de in vitro olarak değerlendirildi. G3139-GAP (2′-O-metil nükleotitlerle birlikte), DOTAP, PC yumurtası, kolesterol ve Tween 80 lipid nanoparçacıklarına dahil edildi, antikanser aktivitesi A549 hücrelerinde ve fare ksenogreft modellerinde incelendi. Boşluk bazlı ASO’lar, mRNA’da Bcl2 ekspresyonunu azalttı, tümör büyümesini inhibe etti ve lipid nanopartiküller, hücre dizileri ve tümörlerin yanı sıra protein seviyesinde OS’yi iyileştirdi.
Kendi kendini yenileyen tümör başlatan hücreler (TIC’ler) veya CSC’ler, temelde tümör başlangıcına, nüksetmesine ve tedaviye karşı dirençlidir. Glisin dekarboksilazın (GLDC) aşırı ekspresyonu ve aktivitesi, TIC’leri korur ve muhtemelen NSCLC’de tümör oluşumundan sorumludur. GLDC, pirimidin metabolizmasını ve kanser hücresi çoğalmasını düzenleyen glisin-serin metabolizma yolunun önemli bir üyesidir. Ayrıca, GLDC için hiçbir terapötik molekül mevcut değildir. Ekleme değiştirici sterik blok ASO’lar, GLDC kodlama transkriptlerinin açık okuma çerçevesini bozmak ve mantıksız bozulmayı tetiklemek için ekzon atlamasını teşvik etmek için üretildi. Bu GLDC sterazları, NSCLC TIC’lerinden türetilen hücre proliferasyonunu, LC hücre çizgilerinin ve tümör kürelerinin kolonizasyonunu bloke eder. Aday GLDC ASO’lar, farelerde TIC’lerden türetilen ksenogreftlerin tümör büyümesini azalttı. Genel olarak, bu raporlar, LC için RNA bazlı terapötik rejimlerin tasarımı ve geliştirilmesinde ASO’lar için umut vaat etmektedir.
kaynak:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5376066/
Researchgate.net/publication/333089303_Siteye-özgü_değiştirme_of_fosforotiyoat_ile_alkil_fosfonat_bağlantılar_enhances_the_therapeutic_profile_of_gapmer_ASO’lar
sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117302408
springer.com/article/10.1186/s12943-021-01338-2
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]