Nükleotid eksizyon onarımı (NER), UV kaynaklı DNA hasarını onarmak için gerekli bir sistemdir. azalmış NER kapasitesinin bir sonucu olarak mevcut DNA hasarları; Hücre ölümüne, erken yaşlanmaya, mutasyona ve cilt kanserine yol açabilir. Bu nedenle NER, bu değişikliklere karşı önemli bir koruyucu mekanizmadır. NER mekanizmasındaki bir hata sonucu ortaya çıkan üç hastalık vardır. bunlar; Xeroderma pigmentosum (XP), Cockayne sendromu (CS) ve trichotododostrophy (TTD). Şu anda herhangi bir insan genetik hastalığı için bir tedavi yoktur. Ancak nörolojik ve kutanöz semptomların erken teşhisi ve erken tedavisi hastaların yaşamlarını uzatabilir ve yaşam kalitelerini iyileştirebilir.
Deoksiribonükleik asit (DNA), yaşamın temel bileşenidir ve evrimde uzun vadeli bir avantaja sahiptir. Ancak hücrede DNA’yı koruyan önemli mekanizmalar, DNA’nın kısa sürede çok fazla değişmesini engeller. Gün içinde DNA sentezindeki hatalar ve oksidatif hasar gibi normal metabolik olaylar meydana gelirken, her hücrenin 10:1000 oranında DNA hasarı yaşadığı düşünülmektedir.Dış etkenler (UV ışığı, iyonlaştırıcı radyasyon, sigara dumanı ve egzoz dumanı gibi çevresel mutajenler) ) da hasara neden olur.DNA. hasar genomun büyük bir bölümünü etkiliyorsa; DNA sentezinin mutasyonu ve durması ve transkripsiyonun inhibisyonu (RNA sentezi) meydana gelebilir. bu durum; Hücre fonksiyonlarında bozulmalara, hücre ölümüne, yaşlanmaya, kansere ve hatta organizmanın ölümüne yol açabilmektedir. Neyse ki, organizmalar DNA hasarına duyarlı değildir. Çünkü hücrede DNA hasarını etkili bir şekilde onarabilen farklı sistemler vardır.
Xeroderma pigmentosum (XR), insanlarda ultraviyole ışığa aşırı duyarlılığa neden olan bir mutasyonun neden olduğu bir hastalıktır. İlk olarak 19. yüzyılın sonlarında Avusturyalı bir dermatolog olan Kaposi tarafından tanımlanmıştır. Radyasyon biyoloğu Cleaver, XP çalışmasında ilk kez bu hastalığın ultraviyole ışığın neden olduğu DNA hasarının anormal onarımından kaynaklandığını gösterdi. XP’ye benzer şekilde, Cockayne sendromu (CS) ve trikreatinin distrofisi (TTD) de DNA onarım mekanizmasında bir kusura neden olan bir mutasyonun sonucu olarak ortaya çıkar.
İçindekiler
Ultraviyole radyasyonun neden olduğu DNA hasarı
İnsan DNA’sı 3 milyar baz çifti içerir. Metabolitler, reaktif oksijen türleri, DNA sentezi gibi iç etkenlere ve hasara neden olan dış etkenlere sürekli maruz kalır. Bu faktörler nedeniyle her dakika yeni DNA hasarı meydana gelir. DNA hasarı meydana gelen yapısal değişikliklere göre sekiz tipe ayrılır. Bunların arasına 1 yazın; Güneşten gelen ultraviyole ışınları (UVC, UVB ve UVA) (görünmez ışık) tarafından iki bitişik pirimidin bazının (DNA’daki sitozin veya timin bazları) ikili oluşumudur. Ardışık pirimidin bazları, iki baz arasında güçlü bir kovalent bağ ile sonuçlanan ultraviyole ışıkla aktive edilir.
kseroderma pigmentozum (XP)
XP, cildin ışığa duyarlı olduğu nadir bir hastalıktır. Otozomal resesif geçiş gösterir (hastalığın çocukta oluşabilmesi için hem anne hem de babanın taşıyıcı olması gerekir). UV ile indüklenen DNA hasarının onarım mekanizmasındaki bir kusurun sonucu olarak ortaya çıkar ve cilt kanseri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.
Bu hastalıkta, yüz derisi ve güneşe maruz kalan diğer alanlar, erken çocukluk döneminden itibaren güneş yanığından ciddi şekilde etkilenir. Yanan bölgede çil benzeri lekeler oluşur. hastalar güneşten korunmuyorsa; Bazal hücreli karsinom, solar keratoz ve melanom gibi cilt tümörleri erken yaşta ortaya çıkar. XP’li kişilerin cilt tümörleri geliştirme olasılığı sağlıklı insanlara göre 1000 kat daha fazladır. XP hastalarının %30’unda merkezi ve periferik sinir sisteminde artan hasar oluşur. Ancak bu hasarın arkasındaki mekanizma henüz bilinmiyor. Genetik olarak farklı XP suşları sekiz gruba ayrılır. Aşağıda, NER mekanizmasının anormalliklerini içeren yedi grup bulunmaktadır. Geri kalan grupta NER fonksiyonu normaldir ancak DNA sentezinden kaynaklanan hataları düzelten mekanizmada bozukluk vardır. Semptomların ilerlemesi ve şiddeti her grupta değişir. nörolojik semptomları gösteren sınıflar; XPA, XPD ve XPG olarak adlandırılır. XPB’de tüm hastalarda ayrıca CS vardır. XPD hastaları CS ve TTD semptomları ile başvururlar. DA’lı hemen hemen tüm hastalarda merkezi veya periferik sinir sistemi bozuklukları vardır. Bu farklı hastalık grupları arasında, XP genindeki mutasyonun türü henüz aydınlatılamamıştır.
Cockayne Sendromu (CS)
CS ilk olarak 1946’da İngiliz çocuk doktoru Cocaine tarafından bildirildi. İlk durumda tespit edilir; Optik atrofi ve işitme kaybı bildirilmiştir. XP’ye benzer nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır. UV ile indüklenen DNA hasarını onarmak için en önemli mekanizma olan NER mekanizmasındaki bir kusurun sonucu olarak ortaya çıkar. Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’nde 200’den fazla vaka bildirildi.
Işığa duyarlılık belirtileri doğumdan yaklaşık altı ay sonra ortaya çıkar. Diğer semptomlar arasında mikrosefali (normal kafadan küçük), yaşlı görünüm, bölünmüş gözler, büyük kulaklar, gaga benzeri burun, çıkık çene, kısa boy, yetersiz beslenme, yavaş büyüme, retina dejenerasyonu, işitme kaybı ve zeka geriliği sayılabilir. Bu belirtilerin tümü doğumdan hemen sonra ortaya çıkmaz. Bununla birlikte, iki yaş civarında belirginleşir ve yaşla birlikte giderek kötüleşir. Tüm XP hastalarında olduğu gibi güneşe maruz kalan bölgelerde çil benzeri lekeler görülür ve XP/CS grubu dışında CS hastalarında melanom görülmez. Bilgisayarlı kafa tomografisinde (BT) beyinde kalsifikasyon (kalsiyum birikimi) görülür ve bu bulgu bu sendromun tanısında kullanılır. Ek olarak, karaciğer ve böbrek yetmezliği ve diyabet komplikasyonlardır. Hastaların %80’i zatürre gibi enfeksiyonlardan dolayı 20 yaşından önce ölmektedir. Başlangıcın daha ileri olduğu bazı hafif vakalar da vardır. Klinik olarak CS üç tipe ayrılır. bunlar; Hastanın erken çocukluk dönemine kadar yaşadığı Tip 1, yenidoğan döneminde hastanın öldüğü şiddetli tip 2 ve yetişkinlikte semptomların başladığı hafif tip 3. Tip 2 ve tip 3 çok nadirdir.
Genetik olarak iki farklı grup vardır (grup A ve grup B). Vakaların %25’i CSA ve %75’i CSB’dir. Missense proteinleri CSA (10. kromozom üzerindeki bir gen tarafından kodlanır) ve CSB (5. kromozom üzerindeki bir gen tarafından kodlanır) NER mekanizması için gereklidir ve ayrıca TCR’nin (transkripsiyonel konformasyonel onarım) erken aşamasında bir rol oynar.
CS belirtileri gösteren hastalıklar etkiledikleri genlere göre beş tipe ayrılır. Bu türler; CSA, CSB, CS/XBP, CS/XPD ve CS/XPG’dir.
Trikotiyodistrofi (TTD)
TTD, kükürt eksikliği kırılgan saç sendromu olarak da bilinir. Nadir otozomal resesif bir hastalıktır ve düşük kükürt içeriğine bağlı saç anormalliklerine kısa boy, pullu deri, zeka geriliği, anormal tırnaklar, anormal dişler ve kısırlık eşlik eder. Ayrıca hastalarının %40’ında fotosensitivite gözlendi. Hastalığın bir özelliği, kükürt içeren amino asitlerden biri olan sistein içeriğinin düşük olması nedeniyle kısa ve kırılgan saçlardır. Genetik olarak, TTD’nin üç tip ışığa duyarlılık formu vardır. Tip I TTDA’nın fonksiyonel bir GGR’si (Küresel Genom Onarımı) veya TCR’si yoktur ve radyasyona karşı yüksek bir hassasiyeti vardır. Tip 2, XPG geninde bir mutasyona sahiptir ve tip 3, XPD geninde bir mutasyon ile ilişkilidir. Bunlardan tip 1 ve tip 2 çok nadir görülürken, tip 3 en yaygın olanıdır (hastaların %85’i). TTDA’dan sorumlu protein, transkripsiyon faktörü IIH’nin bir bileşenidir. Bu bileşen, NER ve transkripsiyonel makine ile ilişkilidir. TTDA, XPG ve XPD proteinleri, transkripsiyon faktörü IIH’nin bileşenleridir ve bu proteinlerdeki kusurlar, ışığa duyarlılığa yol açar. Öte yandan, hastalığın duyarlı olmayan formunda TTDN1 geninde bir mutasyon vardır.
XP, CS ve TTD’nin teşhisi
Bu üç hastalıkta teşhis, hastanın cildinden alınan fibroblast hücrelerinin laboratuvar ortamında çoğaltılması ile konur. Bu hücreler üzerinde yapılan testlerde; Hücrelerin UV ışığına duyarlılığı ve DNA onarım seviyesi değerlendirilir. Ek olarak, DNA onarım mekanizmalarında yer alan genler ve proteinler analiz edilir.
Hastalar nelere dikkat etmeli?
Bu üç genetik hastalığın henüz bir tedavisi yok: XP, CS ve TTD. Bu nedenle hastalara uygulanması gereken en temel önlem ömür boyu UV korumasıdır.
Hastalar dışarı çıktıklarında güneşten korunmak için cildine güneş kremi sürmeli, uzun giysiler giymeli ve UV’yi engelleyen gözlük takmalıdır. UV korumaları çil benzeri lekelerin oluşumunu engeller ve cilt kanseri riskini azaltır.
XP ve CS ile ilişkili nörolojik bozukluklar için, bu bozuklukların altında yatan neden bilinmediği için etkili bir tedavi yöntemi geliştirilmemiştir. C vitamini, E vitamini ve kateşin (bir tür antioksidan) açısından zengin bir diyet, çocukluk döneminde beyni uyarır ve semptomların gelişmesini engeller. Öte yandan, daha büyük çocukların hareket bozukluğu semptomlarını azaltmak için düzenli olarak bir rehabilitasyon servisine gitmeleri gerekir.
Serbestçe dışarı çıkamamak ve ömür boyu güneşten korunmaya ihtiyaç duymak hem hasta hem de ailesi için fiziksel olduğu kadar psikolojik olarak da zorlayıcı bir durumdur. Örneğin; Oscar ödüllü “Diğerleri” filmindeki çocukların da XP’si var ve güneşe çıkamıyorlar. Film, hastalığın hem çocuklar hem de çocukların annesi üzerindeki psikolojik etkisini ele alıyor. Hastanın yaşam kalitesini artırmak için; Fizyoterapistler, dermatologlar ve psikologlar dahil olmak üzere geniş bir ekip tarafından desteklenmelidir.
kaynak:
Moriwaki. UVB kaynaklı DNA hasarının kusurlu onarımı ile genetik bozukluklar. Japon Klinik Tıbbı 2013: 4
yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]