Von Hippel-Lindau sendromu (VHL), birden fazla organı etkileyen genetik bir hastalıktır. VHL adı verilen bir tümör baskılayıcı gendeki mutasyonlar bu sendroma neden olur. VHL genindeki genetik mutasyonlar; Merkezi sinir sistemi ve böbrekler, pankreas ve üreme organları gibi iç organların iyi huylu (büyümeyen ve metastatik olmayan) veya kötü huylu (metastatik) tümörlerini geliştirme riskini artırır. VHL ile ilişkili en yaygın tümörler; Beyni, omuriliği, retinayı ve iç kulağı etkileyen bu tümörlere hemanjiom adı verilir. Bu sendrom 36.000 doğumda 1 görülür ve semptomlar genellikle yaşamın ikinci yarısında ortaya çıkar. VHL’nin en yaygın tezahürü beyin tümörleridir. Hastaların yaşam beklentisi genellikle 40-52 yıl arasındadır.
VHL geni 3. kromozomun kısa kolunda yer alır. Bu gendeki parça kayıpları ve mutasyonlar VHL sendromuna yol açar. Çoğu VHL vakası genetik bir mutasyon taşırken, vakaların %20’sine daha sonraki bir mutasyon neden olur. Aynı zamanda, bir hastanın mutasyona uğramış bir VHL genine ve mutasyona uğramamış bir VHL genine sahip olduğu hastalığı ifade eder. Tümör dokusu büyümesi sırasında, kanser hücrelerindeki genin normal kopyası da mutasyona karşı hassastır. Bu eğilimin nedeni, kanser hücrelerinde DNA onarım mekanizmaları çalışmadığı için DNA’da yeni mutasyonların birikmeye başlamasıdır. Bu nedenle VHL, Knodsun tarafından kalıtsal retinoblastom için kullanılan çifte nahoş hipotezi takip eder.
VHL geninin ürünü olan VHL proteini; Bir transkripsiyon faktörü (spesifik genleri aktive eden faktörler) olan HIF aracılığıyla hipoksi (oksijen eksikliği) yolunun düzenlenmesinde önemli bir role sahiptir. VCB-CUL2 protein kompleksinin bir parçası olan VHL proteini, HIF’in ubikuitine bağımlı bozunmasında yer alır ve VHL’nin tümör baskılayıcı etkisi, HIF’nin bozunması ile ilişkilidir. Normal anoksik koşullar altında, VCB-CUL2 kompleksi, HIF’in alfa alt birimine bağlanır ve HIF’ye ubikuitin adı verilen bir kimyasal grup ekler. Ubiquitin tanıyan proteinler de HIF’i ayırır. VHL geni mutasyona uğrarsa, VHL proteininin kaybı nedeniyle, HIF normal oksijen koşullarında parçalanmaz ve hücre hipoksi altındaymış gibi davranır. Hücredeki HIF, anjiyogenezi artırarak tümör oluşumuna katkıda bulunabilen VEGF, PDGF, eritropoietin ve TGF alfa gibi preneoplastik faktörlerin sentezini destekler. VHL ile ilişkili tümör oluşumunun HIF’den bağımsız mekanizmaları; Hücreler arası matrisin düzenlenmesi apoptoz, mikrotübüllerin transkripsiyonu ve stabilizasyonudur.
İçindekiler
merkezi sinir sistemi (CNS)
CNS hemanjiyoblastomları, VHL’li hastaların %60-80’ini etkileyen en yaygın tümörlerdir. Ortalama başlangıç yaşı 33’tür. Bu tümörler iyi huyludur ancak merkezi sinir sisteminin bölümlerine yakınlıkları nedeniyle ölüm nedeni olabilirler. Bu hemanjiyoblastomlar. Beyincik, beyin sapı ve omurilikte bulunabilir. Tümörün merkezi sinir sistemi üzerine basısına bağlı olarak bazı klinik bulgular ortaya çıkabilir.
retinal anjiyoblastlar
Sıklıkla VHL’li hastalarda görülür. Hastaların %60’ında görülür. Bu belirtiler ortalama olarak 21 yaşında ortaya çıkar. Hastaların %5-8’inde ciddi görme bozuklukları ve körlükle sonuçlanır. Periferik veya optik sinirlerde oluşabilir.
Genetik Danışmanlık
Hamilelik durumunda, ebeveynlerden en az birinde VHL varsa, genetik tanı ve genetik danışmanlık önerilmelidir. VHL tanısı alan hastaların yaklaşık %80’inde, hastalardan birinin ebeveynleri bu sendromdan etkilenmektedir. Ailesinde VHL öyküsü olmayan bireylerin yaklaşık %20’sinde mutasyon daha sonra ortaya çıktı. Bu durumda genetik test yapılmalıdır. Hastanın üreme hücrelerinde de mutasyon varsa, çocuk da sendromu geçirebilir. Hamile ise, bebeğin sendromdan etkilenip etkilenmeyeceğini belirlemek için rahimdeki sıvıdan bir örnek alınarak (amniyosentez yöntemi) genetik bir test yapılmalıdır. Genetik danışmada, doğacak çocuklarda sendromu geliştirme risk oranı açıklanır. Genetik testler, etkilenen veya sendromu geliştirme riski taşıyan genç erişkin hastalar için de uygundur.
VHL, ağırlıklı olarak merkezi sinir sistemini ve birkaç iç organı etkileyen ve dolayısıyla birden fazlasını etkileyen prekanseröz bir sendromdur. Genetik testlerdeki ilerlemeler ve etkilenen kişilerde mutasyonların belirlenmesi sayesinde, hastaları daha erken tedavi etmek ve ölümleri azaltmak mümkün. VHL vakalarında, tümörlerin ilerlemesi için rutin izleme yapılır ve onkolojik tedavi sunulur. Hemanjiyoblastomun cerrahi olarak çıkarılması etkili bir yöntemdir. VHL sendromunun altında yatan moleküler biyolojik mekanizmaların daha iyi anlaşılmasıyla, VEGF gibi VHL ile ilişkili proteinlerin hedeflenmesi gibi tedavi yaklaşımları mevcuttur. bu sendromla ilgili prospektif çalışmalar; Sendromda yer alan moleküler mekanizmaların daha iyi anlaşılması ve yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi.
kaynak:
Farshni Fa Ark. Von Hippel-Lindau sendromunun gözden geçirilmesi. Böbrek Kanseri ve VHL Dergisi 2017; 4 (3): 20-29
yazar: Ayka Olkay
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]