Onkogenlerin keşfi karışık bir tarihe sahiptir. 1910 yılında New York’ta Rockefeller Enstitüsü’nde görevli Peyton Ross, tavuklarda kansere neden olan ve “Ross sarkoma virüsü” olarak bilinen virüs benzeri organizmaları keşfetti. Ross’un sonuçları yıllarca kabul edilmedi. Ross, öncü çalışmaları nedeniyle ancak 1966’da Nobel Ödülü’ne layık görüldü. Ross sarkoma virüsü suşlarının cDNA’sı v-src onkogenini (viral gen anlamına gelir) taşıdığı için çok hızlı ve yüksek oranda kansere neden olur. Bu genin konakçı genom içinde ekspresyonu, DNA’daki ekleme yerinden bağımsız olarak kanser hücrelerine neden olur. Sıradan retrovirüsler (onkogensiz) çok küçük oranlarda ve uzun bir gizlilik süresinden sonra kansere neden olabilir. cDNA’nın konakçı genoma dahil edilmesi rastgele kabul edilir ve normal retrovirüslerin neden olduğu kanser, yalnızca birleşme ‘protoonkogenler’ olarak adlandırılan genlerin yanındaysa meydana gelir.
cDNA’nın aktif kontrol bölgesinin, bu genlerin bir veya daha fazlasının ekspresyonunu modüle ettiği varsayılmaktadır. Onkogenler kaçınılmaz olarak kansere neden olan genlerdir. Öte yandan, protojenler kansere neden olma potansiyeline sahiptir. Ancak onkogen olabilmek için bazı değişikliklere ihtiyaçları vardır. V-src onkogeniyle ilgili belki de en şaşırtıcı keşif, bunun tavuklardaki normal genetik yapıya çok benzemesidir. Bu normal gen (c-src olarak adlandırılır) protonların bir bileşenidir ve c-src yakınındaki herhangi bir cDNA’nın genoma dahil edilmesi kansere yol açabilir.
1970’lerden bu yana, kuşları ve memelileri enfekte eden, her biri normal bir konağın protojenine benzeyen, yaklaşık iki düzine kansere neden olan retrovirüs keşfedildi; Bununla birlikte, insanlarda çok az sayıda kanser türünün viral kökenli olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, çalışılan viral olmayan hayvan tümörleri ve insan kanserleri, retrovirüslerin davranışlarıyla önemli benzerlikler göstermektedir. Kültürlenmiş hücrelerde kanserden sorumlu genetik değişikliklerin bazıları, kansere neden olan retrovirüslerde bulunan benzer onkogen tiplerini içerir. Viral olmayan bazı onkogenlerin oluşumu, proto-onkojen içindeki bir mutasyondan kaynaklanabilir; bu, belirli bir baz dizisine tek bir baz değişikliğinin, eklenmesinin veya silinmesinin sonucu olabilir. Diğer durumlarda, protonun bir bileşeninin normal kontrolünün yer değiştirmesi veya bozulması nedeniyle onkogenler de oluşabilir. Tersine, protogene yakın bir kontrol bölgesi içeren bir bölgedeki bir translokasyon veya mutasyon, protogeni bir onkogen haline dönüştürebilir. Gerçekten de birçok lösemi hücresi, yumurtalık kanseri hücresi ve diğer kanser numuneleri, kültürde büyütüldüklerinde kromozomal translokasyonlar veya kayıplar gösterir.
Translokasyon ile, dokulardaki yapısal bir genin yüksek transkripsiyonundan sorumlu bir kontrol bölgesinin bir protogene aktarılması veya bir protojenin yapısal bir genin veya kontrol bölgesinin yakınına getirilmesi kanser sürecini başlatabilir. Öte yandan, antitümörler de var. Bu genler tarafından kodlanan proteinler, onkogen ürünlerinin aktivasyonunu engeller. Böyle bir inhibitör genin başarısızlığı, proto-onkogenin aktivasyonu ile eşanlamlıdır. Retinoblastoma örneğinde, sorumlu ajan bir antikanser genidir.
Normal bir hücrenin bir kanser hücresine dönüştürülmesi, en azından bir kısmı onkogenleri içeren bu hücreye özgü genetik değişikliklerin iki veya daha fazlasını gerektirir. Genellikle kanser hücrelerinde artışa neden olan değişikliklerden bazıları, bir veya daha fazla kontrol adımının kaybını içerir. Onkogenler, bazal lamina bozulması için hücre bölünmesi ve doku tipi ve vasküler afinitenin temas inhibisyonuna neden olabilecek genlerin ekspresyonunun kontrolünü gerçekten etkiliyor mu?
Çalışmalar, birkaç onkogen tarafından kodlanan ürünlerin dört genel kategoriden birini oluşturduğunu göstermektedir.
(1) büyüme faktörleri (ilave hücresel sinyaller, hücre bölünmesini uyaran moleküller),
(ii) Reseptörler (büyüme faktörleri, temas inhibisyonu veya yüzey adezyonu için),
(iii) Hücre içi: hücreler arası sinyal sistemleri (reseptörlerden hücre içi enzimlere veya bağlayıcı proteinlere bilgi ileten sistem) ve
(4) DNA bağlayıcı moleküller (tüm genomun replikasyonunu veya spesifik genlerin transkripsiyonunu düzenleyenler).
Gerçek onkogen etkilerinin ilk kanıtı, Colorado Üniversitesi’nden Raymond Erickson ve Maric Collett tarafından incelenen tümörlerin bir bileşeni olan src’den geldi. Bu araştırmacılar, src tarafından kodlanan enzimin, protein kinaz adı verilen hücre içi bir sinyal molekülü olduğunu bulmuşlardır. Fosforilasyon çoğunlukla biyokimyasal yolların kontrolü ile ilişkilidir ve sıklıkla enzim aktivasyonunda kullanılır. Src enzimi amino asit tirozini fosforile eder. Fosforile tirozinin varlığı daha önce bilinmiyordu; Ancak daha sonra normal hücrelerde de bulunduğu bulundu. src onkogenini taşıyan hücrelerde tirozin fosforilasyonu normalden 10 kat fazladır. Diğer birçok onkogen, tirozin kinazları kodlarken, birkaçı serin kinazları kodlar.
Bazı onkogenler tarafından kodlanan ürünlerin, hücre dışı sinyalleri DNA’ya ileten yoldaki iki adımı birbirine bağladığı açıktır. Örneğin, epidermal büyüme faktörü (EGF) reseptörünün hücre dışı kısmı EGF’ye bağlanırken, iç kısım bir kinaz görevi görür. Bugüne kadar rastgele aktive edilmiş büyüme faktörü reseptörünün kinaz kısmına çok benzeyen en az bir onkogen tanımlanmıştır; Ancak EGF’ye bağlanan hücre dışı kısımdan yoksun bir enzimi kodladığı belirlendi. EGF’li veya EGF’siz bu onkojen ürünü, hücre bölünmesini sürdürmek için sinyaller üretebilir.
Yakın gelecekte kanserin moleküler temelini anlayabilmek gerçekçi bir umuttur. Kanser oluşumunu teşvik eden sınırlı sayıda yol, sınırlı sayıda onkogen (insanlarda 100’den az) ve hatta çok az sayıda fonksiyonel onkogen ürünü vardır. Onkogenleri anlamak, kanser tedavisi bulmada çok yardımcı olacaktır.
Onkojene neden olabilecek olaylar:
I. Değiştirilmiş gen ve buna bağlı olarak ürün değişikliği
1. Viral onkogenin genoma katılımı
2. Normal proto-onkogeni tümörün bir bileşeni yapan mutasyon
ikincisi. Değiştirilmiş gen ifadesi yanlış zamanda veya çok yüksek bir zamanda okundu
1. Proteom tarafında aktif bir kontrol bölgesi içeren bir retroviralin (cDNA) dahil edilmesi
2. Protonlanmış genin aktif kontrol bölgesinin yanındaki bir bölgeye translokasyonu
3. Aktif kontrol bölgesinin bir protonkojene transferi
4. Proto-protein geninin yanındaki kontrol bölgesinin mutasyonu
Üçüncü. antitümör aktivite kaybı
kaynak:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra072367
https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/genetics/genes-and-cancer/oncogenes-tumor-suppressor-genes.html
yazar: bronzlaştırıcı tonik
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]