Bispesifik antikorlar (BsAb’ler), aynı anda iki ayrı ve benzersiz antijene (veya aynı antijenin farklı epitoplarına) bağlanabilen antikorlardır. BsAb’lerin birincil uygulaması, sitotoksik immün efektörleri, antikora bağımlı hücreye bağımlı sitotoksisite (ADCC) ve efektör hücrelerin aracılık ettiği diğer sitotoksik mekanizmalar aracılığıyla tümör hücrelerini daha fazla öldürmeye yönlendirmek olmuştur.
Geleneksel monoklonal antikorlar (mAb’ler) bir antijen tipine bağlanırken, bispesifik monoklonal antikorlar (BsMAb’ler) iki benzersiz antijen tipine bağlanabilir. BSMAb’ler yapılarına göre iki ana kategoriye ayrılabilir. Fc tabanlı BSMAb’ler, bir Fc bölgesi ve iki Fab bölgesi ile normal mAb’lere benzer. Bununla birlikte, BsMAb’lerin Fab bölgeleri yapısal olarak farklıdır ve antikorun iki farklı antijen tipini bağlamasına izin verir.
Parça tabanlı BSMAb’ler, Fc bölgesini içermez. Bir peptit bağlayıcı ile bağlanan iki veya daha fazla farklı antikor fragmanından oluşurlar. Bu, onları Fc tabanlı BSMAb’lerden çok daha küçük yapar ve dokulara daha kolay nüfuz etmelerini sağlar.
temel parçası (b)
Fc bazlı BsMAb’ler, bir antikorun iki antijeni bağlamasına izin verirken, aynı anda immün hücreleri bağlar ve bir immün tepkisi başlatırken, fragman bazlı BsMAb’ler genellikle mAb’lere benzer şekilde işlev görür ancak daha küçük bir boyuta sahiptir. Antikorun bir kısmı, yabancı veya kusurlu bir hücre üzerindeki bir antijene bağlanırken, diğeri bağışıklık tepkisini başlatır. Parça bazlı BsMAb’lerin küçük boyutu, hedef hücre ile efektör hücre arasındaki mesafeyi azaltır. Bu, normal mAb’lere kıyasla daha verimli hedef hücre öldürmeye izin verebilir.
Daha küçük boyut aynı zamanda daha kısa bir ömür ve vücuttan daha hızlı ayrılma oranı ile sonuçlanır. Bu, bazı kanser ilaçları gibi, antikorların önemli toksik etkilere sahip olabileceği bazı ilaçlar için yararlı olabilir. Örneğin BsMAb Blinatumomab, T hücreleri üzerindeki CD’ye ve B hücreleri üzerindeki CD19’a bağlanır ve B hücrelerinin öldürülmesini indükler. CD19, lösemiler ve lenfomalarda habis B hücrelerinde yaygın olarak ifade edilir, bu nedenle bu antikor, etkili bir antikanser ilacıdır.
Blinatumomab 2014 yılında kullanım için onaylanmıştır ve çok düşük konsantrasyonlarda yüksek sitotoksisite göstermiştir. İlk denemelerde, yalnızca 10-100 pg/mL’lik konsantrasyonlarda önemli etkinliğe sahip olduğu gösterildi ve bu, o sırada diğer immünoterapilere kıyasla oldukça etkili olmasını sağladı.
FC tabanlı BSMAb’ler
Küçük boyuta ve kısa yarı ömre ihtiyaç olmadığında, ilacın daha güçlü bir bağışıklık tepkisi üretmesine izin verdiği ve stabiliteyi iyileştirdiği için Fc alanının dahil edilmesi tercih edilir. Birçok fragman bazlı BSMAb, oda sıcaklığında yaklaşık 48 saat sonra aktivitelerini kaybettiğinden, bu özellikle ilaç verme ve uygulama için yararlıdır. Bu nedenle, bu soğutma ihtiyacını azaltabilir. Fc bazlı BsMAb’lerin lojistik avantajlarına ek olarak, güçlü bir bağışıklık tepkisine izin veren Fc bölgesinin varlığı ile birden fazla hücreyi hedef bölgeye çekme klinik avantajına da sahiptirler. Bu, tehlikeli veya yabancı hücreleri öldürme şansını artırır.
Fc tabanlı BSMAb’lerin üretimi nispeten verimsizdir. Hibridomalar, iki hedef antijenden birini hedefleyen antikorları eksprese eden farelerde üretilir. Hibridoma füzyonu, bir hücre tetrameri oluşturur ve ana hücrelerden immünoglobulin (Ig) hafif ve ağır zincirlerinin birleştirilmesi, hem ebeveyn hem de karışık antikorlar üretir. Bu işlem, yalnızca biri bispesifik olan 10’a kadar farklı Ig yapısı verir ve BSMAb’nin çıkarılması zor ve zaman alan bir işlem olabilir.
Sıçan/fare tetrameri gelişimi, toplamanın rasgele dağılımını azaltarak daha kolay saflaştırmaya olanak tanır. Catumaxomab, bu teknoloji ile üretilen ve Avrupa’da kullanımı onaylanan ilk BSMAb’dir. EpcAM, tümör hücrelerini ve CD3’ü T hücrelerine taşımak için antijenleri bağlarken, Fc bölgesi aksesuar I-, IIa- veya III bağışıklık hücrelerini aktive eder. Bu, birçok farklı bağışıklık hücresini tümör bölgesine çekerek, karmaşık bir bağışıklık tepkisini ve kanser hücresinin T hücresi aracılı öldürülmesini tetikler.
Negatifler
Hala çok az sayıda BSMAb kullanılmaktadır ve bunun bir nedeni, Fc bazlı türlerdeki Fc bölgesinin istenmeyen bağışıklık tepkilerine neden olabilmesidir. Fc reseptörleri genellikle çeşitli farklı bağışıklık hücreleri üzerindeki yüzey proteinlerine bağlanır ve bu da tahmin edilmesi zor olan karmaşık bir yanıtla sonuçlanır. BSMAb’ler genellikle yüksek maliyetle de ilişkilendirilir. Kapsamlı klinik deneyler buna katkıda bulunurken, bu antikorlar esas olarak nadir kanserlerin tedavisinde kullanılmıştır, bu nedenle hasta tabanları çok sınırlıdır.
Parça bazlı BsMAb’lerin daha yüksek klirens oranı, tedavi maliyetini artırabilir. Düşük konsantrasyonlarda çok etkili olmalarına rağmen, küçük boyutları dokulardan çok hızlı bir şekilde uzaklaştırılmalarına neden olabilir, bu nedenle sıklıkla çoklu dozlara ihtiyaç duyulur. Bu nedenle, daha fazla araştırma yapmak önemlidir. Üretim verimliliğini artırmak maliyeti azaltabilirken, yeni BSMAb’ler diğer kanser türlerinin tedavisine yardımcı olabilir. Kanser immünoterapisi dışındaki alanlarda yapılan araştırmalar, diğer kullanımları belirleyebilir. Yeni BSMAb tabanlı tedavilerin klinik deneyleri devam etmektedir. Bu çalışmaların sonuçları, özellikle ilacın, herhangi bir hastanın sağlığına olan faydalarına karşı tartılan istenmeyen bir bağışıklık tepkisi üretmedeki güvenliğine bağlıdır.
İmmünoterapi için yeni bispesifik antikorlarla ilgili cesaret verici preklinik çalışmalara rağmen, toksisite ve önemli tümör tepkisinin olmaması yaygın engellerdi. Bağlama ve dozlamanın özgüllüğünün değiştirilmesi, bu sorunların çözülmesinde önemli bir rol oynayacaktır. Bispesifik antikorlar, monoklonal antikor tedavilerine benzer genel yan etkilere sahiptir ve kemoterapi ilaçlarından daha az ciddi yan etkilere sahip olma eğilimindedir. Bu semptomlar genellikle alerjik reaksiyona benzer semptomları içerir. Farklı bispesifik antikorlar spesifik hücreleri hedeflediğinden ve farklı bağışıklık tepkilerini tetiklediğinden, her tedavi kendi spesifik yan etkileriyle ilişkilidir.
Bispesifik antikorların üretimi
Rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak, aynı hücre hattında ifade edilen iki farklı ağır ve hafif zincirden gelen bispesifik IgG antikorları birleştirilebilir. Ancak farklı zincirlerin rastgele kümelenmesi nedeniyle, büyük oranda işlevsiz moleküller ve istenmeyen HC homodimerleri üretilir. Bu sorunu ele almak için, bilim adamları genellikle H veya L zincirinin N veya C terminaline ikinci bir bağlanma fragmanını (örn., tek zincirli bir değişken fragman) her antijen için iki bağlanma yeri içeren tetravalan BsAb’ler ile birleştirir. LC-HC uyumsuzlukları ve HC homodimerizasyonu ile başa çıkmanın birkaç başka yolu vardır.
Bispesifik antikorlar (bsAb’ler), iki antikorun özelliklerini birleştirir ve aynı anda farklı antijenleri veya epitopları işler. BsAb’ler, örneğin kanser, proliferasyon veya enflamatuar süreçlerle ilişkili çoklu yüzey reseptörleri veya ligandları gibi “ikili hedef” fonksiyonlarına müdahale edebilir. BsAb’ler ayrıca hücrede protein kompleksi oluşumunu teşvik etmek veya hücreler arası iletişimi uyarmak için hedefleri afinite gösterebilir. “Zorla ekleme” fonksiyonlarının örnekleri, bsAb’ler, tümör hedefli immün hücre reseptörleri ve/veya pıhtılaşma kademesinde protein oluşumunu destekleyen aktivatörlerdir. Yıllar süren araştırma ve geliştirmenin ardından, ilk bsAb 2009’da onaylandı ve Aralık 2014’te başka bir bsAb pazara girdi.
kaynak:
https://www.genscript.com/bispecific-antibody.html
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S135964461500077X
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın