Glukokortikoidler birincil stres hormonlarıdır ve kortizol ve kortizon içeren bir doğal steroid hormon sınıfına aittir. Ek olarak, prednizon, deksametazon, triamsinolon ve on ile biten diğerleri gibi ilaçlar sentetik glukokortikoidlerdir ve glukokortikoid reseptörlerini aktive edebilirler. Glukokortikoid reseptörleri, hücrelerin yüzeylerinde bulunur. Kortizol veya diğer glukokortikoidler ona bağlandığında, reseptörler belirli proteinlerin üretimini modüle etmek (arttırmak/azaltmak) için hücre çekirdeğine göç ederler.
Kortizol ve diğer stres hormonları genellikle stresin tüm olumsuz etkilerinden sorumlu tutulur, ancak mesele bununla da sınırlı değildir. Vücudun kortizole yanıtı, kortizolü ve ilgili hormonları algılayan özel bir reseptör olan glukokortikoid reseptörüne bağlıdır. Kortizol, stresin meydana geldiğinin açık bir işareti olsa da, glukokortikoid reseptörleri, vücudun bu strese nasıl tepki vereceğini belirleyen şeydir. Kortizol, glukokortikoid reseptörlerine bağlandığında, belirli stres yanıt proteinlerinin üretiminin artmasına veya azalmasına yol açan bir yolu aktive eder. Glukokortikoid reseptörü tarafından gösterilen bu aşağı akış ifadesi, gerçekten de hastalık, iltihaplanma ve kaygı gibi stresin fiziksel etkilerinden sorumludur.
Glukokortikoid (kortizol) direnci
Glukokortikoid reseptörleri aktive edildiğinde, glukokortikoid hormonların etkilerine karşı dirençli hale gelirler. Bu, aşırı miktarda CRH ve ACTH’ye neden olabilir. ACTH böbreküstü bezini uyardığında, adrenal bezden mineralokortikoidler ve androjenler gibi diğer hormonları serbest bırakabilir.
Glukokortikoid reseptör direncinin nedenleri
stres kroniği
Kronik stres, glukokortikoid direncinin ana nedenidir. 350’den fazla sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan iki çalışmada, uzun süreli stres glukokortikoid reseptör aktivitesini azaltmıştır. Bu, iltihaplanmanın uygun şekilde düzenlenmesine müdahale eder ve daha ciddi uzun vadeli sağlık risklerine neden olabilir.
steroid ilaçlar
Steroid ilaçların uzun süreli kullanımı da dokuya özgü glukokortikoid direncine yol açabilir.
Enflamatuar sorunlar
Enflamatuar ve otoimmün bozukluklarda olduğu gibi, enflamatuvar sitokinlere kronik maruz kalma, yolları (NF-kB, MAPK ve COX gibi) aktive ederek glukokortikoid reseptör fonksiyonunu baskılar.
NR3C1 gen mutasyonları
NR3C1 geni, bir glukokortikoid reseptörünü kodlar. Bu gendeki mutasyonlar glukokortikoid direncine neden olabilir. Örneğin, sporadik veya ailesel primer glukokortikoid direnci olarak da bilinen Croesus sendromu adı verilen nadir bir genetik hastalıktan mutasyon sorumludur.
Glukokortikoid direncinin belirtileri
Aşağıdaki semptomlar genellikle glukokortikoid direnci ile ilişkilidir, ancak tanı koymak için yeterli değildir. Semptomlara neden olan altta yatan durumu belirlemek ve sağlığı iyileştirmek için uygun bir plan geliştirmek için doktorla birlikte bir karar verilmelidir. Glukokortikoid direncinin semptomları, düşük kortizolün semptomlarına benzer. Vücut bunu CRH ve kortizolü artırarak telafi etmeye çalışır. CRH, adrenal bezlerden aşırı androjen ve steroid hormon salınımına neden olabilir.
Glukokortikoid direnci ayrıca vücudun HPA ekseninde arızalanmasına neden olur ve depresyon, yorgunluk, otoimmünite ve tip 2 diyabet gibi hastalıklara ve enflamatuar durumlara karşı daha duyarlı hale getirir. aşağıdaki belirtilerden:
• Sinir sisteminde glukokortikoid eksikliğinden kaynaklanan kronik yorgunluk
• Aşırı mineralokortikoidlerden kaynaklanan yüksek tansiyon (çünkü glukokortikoid reseptörleri üzerinde etki gösterirler), bu da kötü kardiyovasküler sağlığa katkıda bulunabilir.
• Yüksek ACTH’nin adrenal bezlerin çok fazla androjen (testosteron ve DHEA) üretmesine neden olduğu kadınlarda hiperandrojenizm veya PCOS’a benzer belirti ve semptomlar.
• Erkeklerde kısırlık
• HPA ekseninin zayıflığı
Ek olarak, aşağıdaki durumlar hem ailesel glukokortikoid direnci hem de kronik stresten kaynaklanan kortizol direnci ile ilişkilendirilmiştir.
Yorgun
Glukokortikoidlere direnç, HPA ekseninin geri bildirim inhibisyonunu bozarak işlev bozukluğuna veya hiperaktiviteye yol açar. Azalan glukokortikoid reseptör fonksiyonu ayrıca proinflamatuar sitokinlerin üretiminin artmasına neden olur. Bu haberci moleküller ayrıca HPA eksenini uyararak işlev bozukluğu semptomlarını şiddetlendirebilir. Enflamasyon, kortizol direncinin yorgunluğa neden olabilmesinin bir yoludur. Ayrıca, merkezi sinir sisteminde kortizol aktivitesinin olmaması da katkıda bulunabilir.
depresyon
Depresyon aynı zamanda beyindeki glukokortikoid direnci ile yakından ilişkilidir, çünkü muhtemelen her ikisi de kronik stresten kaynaklanmaktadır.
Metabolik problemler
Bilimsel bir inceleme, glukokortikoid reseptör aktivitesinin düzensizliğinin insülin direncine katkıda bulunabileceği sonucuna varmıştır. Bunun nedeni, aşırı glukokortikoid reseptör aktivitesinin, kan şekerini artırarak karaciğerde glikoz üretiminin baskılanmasını azaltmasıdır. Glukokortikoid reseptör sinyali, insan dokusunda yağ hücrelerinin oluşmasına yardımcı olur ve ayrıca anormal derecede yüksek kan kolesterol veya trigliserit seviyelerine (dislipidemi) neden olabilir.
Kaslardaki glukokortikoid reseptörlerinin artan aktivitesi, metabolik sendromla (kalp hastalığı, inme ve diyabet riskini artıran bir grup durum) ilişkilidir. Glukokortikoidlere karşı aşırı duyarlılık, tip 2 diyabet için bir risk faktörü olmasının yanı sıra, insülin direnci ve yüksek tansiyon gibi ciddi sağlık sorunlarıyla ilişkilidir. NR3C1 genindeki mutasyonlar, glukokortikoid reseptörlerinin hareketini bozdukları ve glukokortikoidlere karşı doku hassasiyetini değiştirdikleri için bu problemler için güçlü risk faktörleridir.
Kısırlık ve polikistik yumurtalıklar
Ailesel glukokortikoid direnci olan kadınlar sıklıkla sakal sivilce, düzensiz adet görme, yumurtlama sorunları ve kısırlık yaşarlar. Polikistik over sendromlu (PKOS) birçok kadında ayrıca kortizol direnci vardır. Glukokortikoid direnci de erkek kısırlığı ile ilişkilidir.
bağışıklık tepkileri
Kortizol, bağışıklık tepkilerini bozabilen bir anti-inflamatuar hormondur. Stres, makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerini kortizole dirençli hale getirebilir. Kronik stres bağışıklık sisteminizi zayıflatabilir ve sizi soğuğa karşı daha duyarlı hale getirebilir. Ek olarak, stres altında soğuk algınlığına yakalanan kişiler, bağışıklık hücreleri kortizol baskılanmasına karşı dirençli olduğu için daha kötü semptomlar yaşarlar.
Hiperaktivite ile ilişkili durumlar
Aşağıdaki koşullar, glukokortikoid reseptörlerinin aşırı aktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Ancak, çalışmaların çoğunun ima edildiğini ve neden-sonuç ilişkisi kurulmadığını belirtmek gerekir. Koşullar karmaşık olduğundan, diğer genetik ve çevresel faktörler katkıda bulunmuş olabilir.
kanser
Glukokortikoid reseptörleri, meme kanseri hastalarında hücre sağkalımını ve apoptozu kesintiye uğratan genlerin düzenlenmesinde rol oynar. Yüksek glukokortikoid reseptör üretimi, meme kanseri hastalarında, yaklaşık 1.400 kadında kötü prognoz ile ilişkilidir. [üzerine bir çalışmada]. Glukokortikoid reseptörlerinin aktivasyonu, prostat kanseri hücrelerinde tümör büyümesini inhibe etti.
Glukokortikoid ve androjen reseptörleri, farklı transkripsiyonel hedefleri paylaşır. Androjen reseptörü (AR) sinyali, prostat kanserinde tümör oluşumunu artırabilir. AR-hedefli terapi, androjen reseptör fonksiyonunu bloke ederek prostat kanserinin tedavisine yardımcı olmak için kullanılır. Androjen reseptörü hücre kültüründe inhibe edildiğinde, glukokortikoid reseptörünün ekspresyonu artar. Glukokortikoid reseptörlerindeki artış, ortak hedef genlerin ekspresyonunu arttırır. Bu ortak hedef genler arasında, kanser hücresinin hayatta kalmasını artıran AR tarafından düzenlenen hayatta kalma arttırıcı genler bulunur.
Zayıf kemikler ve kaslar
Hayvan çalışmaları, daha yüksek glukokortikoid reseptör aktivitesinin kemik kaybını ve osteoporozu arttırdığını bulmuştur. Araştırmacılar ayrıca, glukokortikoid reseptör sinyalinin hayvanlarda kas kaybına neden olabileceği sonucuna vardı, bu da yüksek glukokortikoid reseptör sinyalinin bu durum için bir risk faktörü olabileceğini düşündürdü.
alkolizm
Alkole bağımlı sıçanlarda, merkezi amigdaladaki glukokortikoid reseptör sinyali, kompulsif içmeye katkıda bulunmuştur. Alkole maruz kaldıktan sonra, sıçanlar artmış glukokortikoid reseptör aktivitesine sahipti ve bu da HPA’nın bozulmasına yol açtı. Mifepriston, glukokortikoid reseptörlerinin aktivitesini bloke eden bir ilaçtır. Alkolik hastalarda, mifepriston tedavisi, alkol ve aşırı içme isteğini azaltmıştır. Bulunan sonuçlar glukokortikoid reseptör aktivitesinin alkolizmde rol oynadığını göstermektedir. Sonuçlar aşağıdaki gibidir:
• PPARGC1B (PGC-1 beta), glukokortikoidlerin varlığında glukokortikoid reseptör aktivitesini arttırır.
• NCOA2, NR3C1’in bir indükleyicisidir ve RWDD3 ile çalışarak transkripsiyonel aktiviteyi arttırır.
• Glukokortikoid reseptörlerinin aktivasyonu, protein-protein düzeyinde doğrudan negatif etkileşim veya MAPK fosforilasyonunun inhibisyonu yoluyla mitojenle aktive olan protein kinazları (MAPK) inhibe eder. MAPK’ler, sitokin kaynaklı inflamatuar yanıtın ana aracılarıdır. GR ve MAPK arasındaki negatif karışma, iltihabı engeller.
• Glukokortikoid reseptörlerinin aktivasyonu, lipokortin-1, interlökin-0 ve interlökin-1 reseptör antagonisti dahil olmak üzere anti-inflamatuar proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu artırabilir.
• Farelerdeki ön kanıtlar, glikoz homeostazını sürdürmede glukokortikoid reseptör sinyalini içerir.
• Glukokortikoid reseptörlerinin aşırı aktivitesi, ANGPTL ekspresyonunu ve sekresyonunu artırarak yağ dokusunda lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesinin aşırı inhibisyonuna yol açarak sistemik dislipidemiye neden olabilir.
• Tekrarlayan düşükler, bazı NR3C1 polimorfizmleri ile ilişkilendirilmiştir. Ancak, diğer çalışmalar bu sonuçları doğrulayamadı.
kaynak:
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/glucocorticoid-receptor
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279171/
https://mmbr.asm.org/content/80/2/495
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın