"Enter"a basıp içeriğe geçin

Metabolik tekniklerin toksikolojide kullanımı «YerelHaberler

Metabolomik, zararlı kimyasallar tarafından hedeflenen değiştirilmiş metabolik yolların ayrıntılı analizini sağlayarak toksikoloji araştırmalarında önemli bir rol oynar. Ayrıca tıp alanındaki araştırmacıların ve kilit oyuncuların zararlı kimyasalların mekanizmasını anlamalarına yardımcı olur. Kısacası metabolizma, metabolitlerin incelenmesidir. Vücudun biyokimyasal ve fizyolojik durumunun yanı sıra iç ve dış faktörlere yanıt olarak metabolik profildeki değişikliklerin kapsamlı bir analizini sağlamayı amaçlar. Bu bilgi daha sonra patolojik durumlarla ilişkili biyobelirteçlerin keşfedilmesini kolaylaştırır. Bu biyobelirteçler, farklı metabolomik yaklaşımlar kullanılarak ilaç tedavilerinin etkinliğinin haritalanmasında da hayati bir rol oynar.
Biyolojik bir sistemdeki metabolitlerin kapsamlı analizi olan Metabolomik, biyolojik bir sistemin biyokimyasal ve fizyolojik durumu ve kimyasalların neden olduğu değişiklikler hakkında ayrıntılı bilgi sağlar. Metabolik analiz, GDO’ların fizyolojik durumlarının analizinden güvenlik biliminde insan sağlığı durumlarının değerlendirilmesine kadar birçok alanda kullanılmaktadır. Toksikolojide metabolizma, en çok bozulan biyokimyasal yolların klasik bilgisi ile ilişkili bir -omik disiplindir. Tehlikeli bir bileşiğin potansiyel hedeflerinin hızlı bir şekilde tanımlanmasını sağlar. Hedef organlar hakkında bilgi sağlayabilir ve genellikle belirli bir bileşiğin nasıl çalıştığının anlaşılmasına yardımcı olabilir.
Bu bilgi, patofizyolojik durumları gösteren veya ilaç tedavilerinin etkinliğini izlemeye yardımcı olan biyobelirteçlerin keşfedilmesine yardımcı olur. Metabolomiklerin ilk toksikolojik uygulamaları araçsal araştırmalar içindi, ancak teknolojiyi düzenleyici bir bağlamda kullanmanın farklı yolları araştırılıyor. İdeal olarak, bu yönde daha fazla ilerleme, metabolomik yaklaşımı 21’in toksikoloji zorluklarını ele alacak şekilde konumlandıracaktır. Bu sorunları ele almak için akademi, endüstri ve düzenleyici kurumlardan bilim adamları, uygulanabilir metabolitlerin mevcut durumunu ve potansiyellerini tartışmak üzere bir çalıştayda bir araya geldiler. güvenliğin değerlendirilmesinde bileşiklerin Bu çalıştayda, in vitro çalışmalar için metabolomikler, sistem toksikolojisinde metabolitlerin uygun kullanımı ve düzenleyici bir bağlamda metabolitlerin kullanımı ile ilgili soruları ele alan üç çalışma grubunun sonuçlarını bildirdiler.
Metabolomik, biyolojik bir numunedeki yüzlerce metabolitin kapsamlı analizidir; Herhangi bir zamanda bir organizmanın, hücrenin veya hücre altı bölümünün fizyolojik durumu hakkında ayrıntılı bilgi sağlar. İlgili analitler, hücreler tarafından üretilen ve hücresel metabolizmanın bir sonucu olarak dönüşen karbonhidratlar, amino asitler, nükleotidler, fosfolipitler, steroidler veya yağ asitleri ve bunların türevleri gibi küçük endojen moleküllerdir. Bu metabolitler, incelenmekte olan sistemin biyokimyasal süreçlerini doğrudan yansıttığından, analizleri yalnızca belirli bir metabolit profilini üreten biyokimyasal yolların aktivitesi hakkında bilgi sağlamakla kalmaz, aynı zamanda bu yolları modüle etme fırsatı da sağlar. Bu nedenle metabolomik, insan fizyolojisini yalnızca normal koşullar altında değil, aynı zamanda patolojik koşullarda da incelemek için kullanılabilir.
Bu, klinik ortamlarda uygulama potansiyeli açar; Çünkü böyle bir yaklaşım, tedavinin başarısının çok erken bir aşamada izlenmesine olanak sağlar. Kombine çoklu ilaç tedavisi senaryolarının ortaya çıkması göz önüne alındığında bu kritiktir. Bu bağlamda, metabolomik, temel bir araştırma yaklaşımından uygulamalı bir bilime doğru genişliyor, sadece tıpta değil, aynı zamanda biyoteknoloji ve toksikoloji alanlarında da. Örneğin, biyoteknolojide metabolomik, ilgili kritik biyokimyasal yolları belirleme çabasıyla, genetik modifikasyonun veya belirli bir arzu edilen fenotipe yönelik modifikasyonların önemini değerlendirme imkanı sunar. Örneğin, verimi veya üretimi iyileştirmek için belirli metabolik yolların artan aktivasyonunun tanımlanmasına izin verir. Klinik tıp ve farmakolojide, metabolomik, daha ilgili biyobelirteçlerin kullanılmasıyla hastalıkların tanımlanması için yerleşik bir araç haline gelmiştir.
Halihazırda mevcut olan verilerden, metabolik bilgilerin örneğin transkripsiyonel verilere göre hayvan çalışmalarında kullanılan klasik toksikolojik uç noktalara daha kolay bağlanabileceği görülmektedir. Bunun bir nedeni, metabolik profildeki değişikliklerin genellikle genom, transkriptom ve proteom seviyelerinde meydana gelen ilk değişikliklerin aşağısında olması olabilir. Ek olarak, onbinlerce kopya veya yüzbinlerce protein ile karşılaştırıldığında, bir doku veya biyosıvıda bulunan nispeten az sayıda metabolit (yani yüzlerce/binlerce), ilgili önemli değişiklikleri belirlemeye çalışırken faydalı olabilir. Toksikolojik çalışmalar için, hücre dışı metabolitlerin bir şekilde hücre içi durumu yansıtması büyük önem taşımaktadır. Bu, vücut sıvılarının (kan, idrar, vb.) Ayrıca, metabolomik yaklaşımın bu özel özelliği, bir denekte veya hayvandaki zaman akışı araştırmalarını büyük ölçüde kolaylaştırır.
Vücut sıvılarından, dokulardan veya tüm organizmalardan (mantarlar, suda yaşayan organizmalar, vb.) alınan tek bir ölçümde çok sayıda metabolit için bilgi sağlamanın yanı sıra, metabolitler in vitro hücre sistemlerine etkilerini anlamak için uygulanmıştır. ilaçlar. Ön pilot çalışmalar, metabolomik yaklaşımın gelecekteki uygulamalarının yüksek verimli kimyasal tarama uygulamaları olduğunu göstermektedir. Son olarak, yeni görüntüleme teknikleri yalnızca biyolojik sistemlerdeki çevresel toksik maddeleri tanımlamaz, aynı zamanda hücrelerdeki spesifik toksik etkileri belirlemek için metabolik yaklaşımlarla birlikte kullanılabilir.
Toksikoloji ve güvenlik biliminde metabolitlerin artan kullanımı nedeniyle 14-15 Şubat 2012 tarihlerinde Berlin’de bir çalıştay düzenlendi. Akademi, endüstri ve düzenleyici kurumlardan bilim adamları bu yaklaşımın mevcut durumunu ve gelecekteki potansiyel uygulanabilirliğini tartıştılar. Çalıştaydan bir gün önce, BASF/CAAT-Europe tarafından çeşitli ilgili toksikolojik soruları ele almak için metabolomik kullanımına ilişkin en son teknikleri sunmak üzere uluslararası bir sempozyum düzenlendi. Katılımcılar, güvenlik değerlendirmelerinde ve laboratuvar ortamlarında metabolitlerin daha geniş çapta uygulanmasının önünde çeşitli engeller belirlediler. Bu, sonraki çalıştayda bu konuların derinlemesine tartışılmasının yolunu açtı.

Toksikolojide metabolizmanın avantajları

Toksikolojide metabolomik kullanmanın ana avantajı, metabolizmadaki değişikliklerin genetik, transkripsiyonel ve protein seviyelerinde meydana gelen olaylar için “aşağı akış” olayları olmasıdır. Bu nedenle metabolomik, toksik saldırılar tarafından tetiklenen doğrudan hücresel fenotiplerin anlaşılmasını kolaylaştırır. Ek olarak, hücre dışı metabolitlerdeki değişiklikler hücre içi metabolik senaryoları yansıttığından, hedef organlara yönelik toksisiteyi değerlendirmek için invazif olmayan veya minimal invaziv tekniklerle elde edilen biyolojik sıvıların (idrar veya kan) metabolik analizi yeterlidir. Metabolomiklerin bir diğer önemli yararı, çok sayıda metabolit hakkında bilginin genellikle tek bir ölçümle elde edilebilmesidir; bu, ilaç toksisite düzeyini hızlı bir şekilde anlamak için bir ön koşuldur. Ek olarak, in vitro metabolomik yöntemler kullanılarak ilaçların veya kimyasal bileşiklerin geniş ölçekli taraması yapılabilir.
Hücre hatlarını, birincil hücreleri, ortak kültürleri vb. 2D veya 3D formatında analiz edebilirsiniz. İn vitro metabolomiklerin önemli bir kullanımı, biyolojik bir sistemdeki bilinmeyen kimyasalların toksikolojik modellerinin bilinen referans kimyasallar kullanılarak tahmin edilmesidir. Bu analiz, bilinen bir referans kimyasalın metabolik profilini in vivo toksikolojik profille karşılaştırarak başlar. Bu, farklı bir toksisite uç noktası ile ilişkili metabolik profili tanımlayan bir ‘toksisite modeli’ oluşturulmasına izin verir. Örtüşme derecesi daha sonra bilinmeyen kimyasalın metabolik profilini toksisite modeliyle eşleştirerek hesaplanır. Veriler, bilinmeyen bir kimyasalın toksikoloji profilini tahmin etmek için kullanılır. Bununla birlikte, in vitro metabolomiklerin kullanımıyla ilgili büyük bir zorluk, ilaç etkinliği ve ilaç güvenliği hakkında en uygun bilgileri elde etmek için in vitro verilerin in vivo ortamlara ekstrapolasyonudur.

Toksikolojide metabolomik nasıl kullanılır?

Metabolizmanın ilerlemesi, onu toksikoloji ile ilgili birçok alanda rutin ve kapsamlı bir şekilde faydalı hale getirmiştir.

İlaç toksisite değerlendirmesi

Metabolitler, ilaca bağlı sitotoksisite veya organ toksisitesini incelemede dikkate değer bir potansiyele sahiptir. Elde edilen verilerin matematiksel ve istatistiksel (kemometrik) analizi ile birlikte biyolojik numunelerin, özellikle biyosıvıların hızlı değerlendirilmesi, ilaç güvenliğini değerlendirmek için güçlü bir platformdur. Örneğin, bir ilaç veya kimyasal, hücresel oksidatif stresi indükleyerek hepatotoksisiteye neden oluyorsa, ilaca maruz kalan biyolojik bir numunenin metabolik analizi, oksidatif stresi doğrudan gösteren metabolitler hakkında doğrudan bilgi sağlayabilir. Ayrıca karaciğer hasarının bilinen biyobelirteçleri olan ve dolayısıyla karaciğer hastalığına işaret eden metabolitleri gösterebilir. Ek olarak, metabolit analizi, toksisite ile dolaylı olarak ilişkili olan metabolitler hakkında da bilgi sağlayabilir.

İlaç güvenliği değerlendirmesi

Metabolomik, çok çeşitli metabolik senaryoları yakalamada geleneksel klinik patoloji değerlendirmesine göre çeşitli avantajlara sahiptir. Örneğin, az bilinen bir bileşiğe bakan bir çalışma, bileşiğin kandaki kolesterol düzeylerini artırdığını buldu. Metabolitler kullanıldığında, bileşik birkaç fitosterolün yanı sıra kolesterolü de artırdı, bu da yüksek kolesterolün bağırsak sterol emiliminin bir sonucu olduğunu düşündürüyor. Bu sonuçlar, metabolik süreçlerin kesin toksikolojik son noktaları tanımlamada çok daha yüksek bir potansiyele sahip olduğunu açıkça göstermektedir.

İlacın etki mekanizmasını belirleyin

Bir ilacın veya kimyasalın toksisite yönünü etkili bir şekilde değerlendirmek için nasıl çalıştığını anlamak önemlidir. Metabolitler, ilaca bağlı toksik fenotipleri tanımlamanın yanı sıra belirli bir ilacın hücresel arka planı nasıl etkilediğini araştırmak için iyi bir platform görevi görür.

Toksikolojide metabolik zorluklar

Metabolomik, ilaç toksisitesini ve etki biçimini değerlendirmek için titiz bir araç olarak kullanılmadan önce, verilerle ilişkili teknik ve biyolojik farklılıklar dikkate alınmalıdır. Öncelikle numune hazırlama, analitik prosedür veya metabolit ayırma ve tespitine atfedilebilen teknik farklılıklar, standart çalışma prosedürleri (SOP) ve uygun kalite kontrol prosedürleri kullanılarak çözülebilir. Farklı deneysel hayvan modelleri kullanılırken ortak biyolojik farklılıkları ortadan kaldırmak için her bir sistem için standart çalışma prosedürleri oluşturulmalıdır. Biyolojik değişkenlik, potansiyel olarak doğru ama önemli bilgileri maskeleyen yanlış negatif veya yanlış pozitif veriler üretebileceği için ciddiye alınmalıdır.

kaynak:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821217/
https://academic.oup.com/toxsci/article/120/suppl_1/S146/1621687
https://www.frontiersin.org/research-topics/10818/metabolomics-in-toxicology-from-mechanistic-elucidation-to-preventive-and-therapeutic-strategies
https://www.researchgate.net/publication/51446950_Metabolomics_in_Toxicology_Preclinical_and_Clinical_Applications

yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Diğer gönderilerimize göz at

[wpcin-random-posts]

İlk Yorumu Siz Yapın

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir