Dendritik hücreler, kanda ve vücudun tüm organlarında yerleşik veya göçmen hücre popülasyonları olarak bulunan nadir hücrelerdir. Dendritik hücreler, hücre yüzeyinde ve hücre organellerinde ifade edilen model reseptörleri aracılığıyla patojenlerin tehlike sinyallerini ve konakçı hücre stresini algılar. Bu reseptörlerin bağlanması, birkaç farklı kemokin, sitokin ve interferonun aktivasyonuna ve üretimine yol açar. Bu hücrelerin işlevinin anahtarı, antijen sunma ve naif T hücrelerini etkinleştirme konusundaki güçlü yetenekleridir.
Birlikte, bu özellikler, güçlü antijen sunumu ve sitokin üretimi, dendritik hücrelerin doğuştan gelen ve kazanılmış bağışıklığı birbirine bağlayarak tehlike tepkilerinde ön saflarda yer almasını sağlar. Son 20 yılda yapılan araştırmalar, dendritik hücrelerin antitümör tepkilerindeki rolünü aydınlatmıştır. Ve tümör alt grubu ve tipine bağlı olarak zararlı ve faydalı çağrışımlarla tümör ortamı içindeki yerleri açıktır. Nihai hedef, antitümör bağışıklığını artırmak için dendritik hücre özelliklerinden yararlanmaktır, ancak bu, farklı dendritik hücre alt kümeleri ve bunların bağışıklık kontrol noktaları tarafından düzenlenmesi hakkında kapsamlı bilgi gerektirir.
Plazma kök hücreleri (pDC)
PDC’ler, PBMC’lerin ~%0.01-0.04’ünü oluşturur ve genellikle foliküler kortekste, T-hücresi nodüllerinde ve üstün endotelyal venüllerin çevresinde lokalize olan sekonder lenfoid organlarda bulunur. Adından da anlaşılacağı gibi, pDC’ler morfolojide plazma hücrelerine benzer. Işık mikroskobu altında, pDC’lerin yuvarlak çekirdekli küre şeklinde olduğu gözlemlenir ve genellikle baskın endoplazmik retikulumda ve lenfoid dokunun T-hücresi açısından zengin bölgelerinde kümeler halinde bulunur. Başlangıçta ‘doğal interferon üreten hücreler’ (NIPC’ler) olarak tanımlanan pDC’ler, TLR 7 ve 9 aracılığıyla tip I ve tip III IFN üretimini yürütme yetenekleriyle bilinir. Bu IFN üretimi, viral enfeksiyonla savaşmak için gereklidir, ancak pDC’den türetilen IFN ayrıca sistemik lupus eritematozus da dahil olmak üzere otoimmün hastalıklara katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Ayrıca insanlarda Th2 indüksiyonunda ve astım gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Aksine, pDC’nin, IDO ve TGF-beta üretimi yoluyla in vivo toleransta önemli bir rol oynadığı da gösterilmiştir.
CD11c–/lo CD45RA+CD123+CD303+CD304+ olarak tanınan pDC’ler, HLA-DR+ olarak kabul edilir ve CD56’yı ifade edebilir. pDC’ler ayrıca çeşitli içeren transkripsiyon faktörleri tarafından da belirlenebilir. TCF4’teki haploins yetmezliği, normal insan pDC gelişimi için karakteristik olarak bu faktöre bağımlı görünen pDC’lerde anormalliklere yol açarak, Bates-Hopkins sendromunun genetik bulgularıyla sonuçlanır. PDC’ler, CD2 ifadesine göre iki alt gruba ayrılabilir. Sağlıklı donörlerden alınan son tek hücreli kan DC’lerinin transkriptomik profili, CD2+’ pDC’nin ayrıca AXL ve SIGLEC6’yı (AS DC’ler olarak bilinir) ifade ettiğini ortaya çıkardı. Bu AS DC’ler, CD4+ ve CD8+ allojenik T-hücre proliferasyonunu indükleyebilirken, pDC’lerin kontamine edici AS DC’lerden çıkarılması, TLR9 stimülasyonundan sonra güçlü IFN-y’ye yol açar. T hücrelerinin üretim eksikliğini ve hazırlama özelliklerini gösterir. AS DC’lerin ve pDC’lerin iki farklı hücre tipi olup olmadığı veya farklılaşma aşamaları henüz belirlenmemiştir.
Plazmasitoid dallanan hücre neoplazmı (BPDCN) olarak bilinen nadir, oldukça agresif bir akut lösemi, pDC öncüllerine metastaz içerir. En azından kısmen, MYC promotörünün pDC’ye özgü RUNX2 arttırıcı (6;8) (p21;q24) ile kromozomal translokasyonu. BPDCN, anti-TCF4 ve anti-CD123 antikorları ile immünohistokimyasal boyama ile güvenilir bir şekilde tanımlanabilir. BPDCN’ler en yaygın olarak deri lezyonları olarak bulunur ve lenf düğümleri, kemik iliği veya dalak gibi diğer organlarda şişme ile ilişkili olabilir. Miyelom için standart kemoterapi tedavileri genellikle kötü bir prognoza yol açar.
Monositler DC’lerden türetilir
Monosit türevli DC (moDC), GM-CSF tarafından monositlerden indüklenen DC’leri ifade eder. Bu doku kültürü sistemleri, sitokinlerin GM-CSF ile değiştirilmiş bir kombinasyonunu gösteren çalışmaya dayalı olarak 1990’ların başında CD34+ kan kök ve öncül hücrelerde antijen sunma kapasitesinin kazanılmasını indükleyebilir. Bu, IL-4’ün eklenmesiyle geliştirilmiştir. Bu sistemler, yirmi yılı aşkın bir süredir geleneksel DC biyolojisi ve bağışıklık fonksiyonu araştırmalarında in vitro uygulamalar için son derece popüler bir araç olmuştur. Araştırma için çok sayıda birincil insan DC’sinin ex vivo olarak elde edilmesindeki zorluklar nedeniyle insan araştırmalarında özellikle yararlı olmuşlardır. Ancak son zamanlarda, bu modellerin uygulanabilirliği sorgulanmaya başlandı. GM-CSF ile indüklenen DC kültürlerinin ayrıntılı analizleri, heterojen bir makrofaj grubu ve geleneksel DC’ler ortaya çıkarır; MHCIIhi hücreleri en DC benzeridir.
Savunma ve Kalkınma Bakanlığı’nın onu gerçek hayatta gerçekten temsil edip etmediği hala net değil. Yüzey fenotiplerine, sitokin profillerine ve yardımcı öncüllerine bağlı olarak, TNF/iNOS üreten DC’ler (TipDC’ler) olarak bilinen enflamatuar monositlere in vitro eşdeğer bir potansiyeli temsil ederler. Daha da önemlisi, kolorektal kanserli hastalarda 10 yıldan uzun süreli hastalıksız sağkalım oranları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu nedenle, moDC’ler, yararlı ve ilgili bir in vitro enflamatuar DC modelini temsil edebilir.
Savunma Bakanlığı ve Kanser Aşıları
DC alt kümelerinin izolasyonunun ve kültürünün kolaylığı, MoDC’yi 1990’ların sonlarından bu yana insan klinik deneylerinde popüler bir aşı adayı haline getirdi. Bununla birlikte, çeşitli kanser türleri için kanser immünoterapilerinde moDC’leri kullanan klinik deneylerin sonuçları en iyi ihtimalle mütevazı olmuştur. Cerrahi olarak rezeke edilebilir bir karaciğerde metastatik kolon kanseri olan hastalar için daha yeni bir faz II çalışması yapılmıştır. Bu denemede, hastaların moDC’lerle aşılanması geçici koruma sağladı ve çalışmanın kontrol koluna kıyasla ortalama hastalıksız sağkalımda 3 kat artış gösterdi. MOV hazırlıklarının ve antijen seçiminin sürekli iyileştirilmesi, DC kanser aşılarında gelecekteki gelişmeleri bilgilendirebilir.
Ag’yi sunma ve adaptif bağışıklık tepkisini aktive etme yeteneği, DC’leri antikanser bağışıklığını uyarmak için çekici bir hedef haline getirir. En yaygın olanı otojen DC’lerin ex vivo olgunlaşması için olan farklı DC inokulum türleri vardır. Bu yöntemde DC’ler, lökosit aferezi ile elde edilen bir hastanın periferik kan mononükleer hücrelerinden izole edilir, Ag olgunlaşması ve tümör indükleyicileri ile inkübe edilir ve ardından hastaya geri aşılanır. Bu yöntem çok sayıda DC gerektirdiğinden ve kanda normal dolaşımdaki DC’ler nadir olduğundan, çoğu klinik çalışma daha önce bu tip DC aşısı için moDC’leri kullanmış ve kapsamlı bir şekilde karakterize edilmiştir.
Bugüne kadar çeşitli moDC aşı stratejileri denenmiştir. moDC’ler, çeşitli sitokin takviyesi, TLR agonistleri ve prostaglandin E2 gibi diğer faktörler ile monosit şartlandırılmış ortam kullanılarak farklılaştırıldı ve olgunlaştırıldı. Tümörle ilişkili Ag’lerden (TAA), TAA kodlayan mRNA’dan ve tüm tümör lizatlarından peptitler gibi DC’lere yüklenen Ag’lerin tipinde de varyasyon vardır. Metastatik melanomda yapılan daha yeni bir klinik çalışmada, CD40 ligandı, DC-LAMP füzyon proteinleri ve melanomla ilişkili Ag’ler ile otolog moDC’lere elektroporasyonun güvenli ve aşamalı immünojenik olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, DC uygulama yolunun (nodal, IV) yanı sıra aşı ajanlarındaki farklılık ve moDC üretimi için standartlaştırılmış bir yöntemin olmaması, moDC aşılarının klinik sonuçlarda değişken etkililiğini düşündürür.
kaynak:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7248678/
nature.com/subjects/plasmacytoid-dendritic-cells
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın