MS, karmaşık ve tam olarak anlaşılamayan bir nörolojik hastalıktır. Hem çevresel hem de genetik faktörler bu hastalığın olası bir nedenidir. MS, esas olarak miyelin yıkımı ve bunun sonucunda merkezi sinir sisteminin (CNS) işlev bozukluğu ile karakterize edilir. Bu hastalığa, artan Th17 ve Th1 hücre seviyeleri ve azalan düzenleyici T hücre seviyeleri ile ilişkili enflamatuar süreçler neden olur. Tüm MS hastaları, zaman içinde hastalığı geliştirme riski altındadır. Bu ilerleme sadece fiziksel yeteneği değil aynı zamanda zihinsel işlevleri de etkiler. Hastalığın tekrarlayan-düzelen multipl skleroz (RRMS), sekonder progresif multipl skleroz (SPMS), primer progresif multipl skleroz (PPMS) ve progresif nükseden multipl skleroz (PRMS) gibi farklı formları olabilir.
MS’te 5-HT, pre, Trp düzeyi hem plazmada hem de BOS’ta azalır. Monaco ve meslektaşları, yalnızca plazma Trp seviyesinin değil, aynı zamanda lösin ve valin seviyelerinin de düştüğünü buldular. Nötr amino asitlerin Trp’ye oranı, MS’de analiz edilen diğer nörolojik hastalıklara göre anlamlı derecede yüksek bulundu. MS hastalarının beyin omurilik sıvısı ve plazmasındaki azalmış Trp konsantrasyonu, azalmış beyin 5-HT sentezi ve Trp metabolizmasında kinurenin yolunun aşırı aktivasyonu ile tutarlıdır. Kynurenine yolu, Trp için Melatonin yolu ile rekabet eder. Ayrıca, kinurenin yolunun aşırı aktivasyonu, nöroprotektif metabolitler ile ortaya çıkan nörotoksinler arasında ciddi bir dengesizliğe yol açar.[hemdeazalırMonacovdsadeceplazmadakiTrpseviyesinindeğilaynızamandalösinvevalinseviyesinindeazaldığınıbulmuşlardırNötraminoasitlerinTrporanınınMS’dediğeranalizedilennörolojikhastalıklaragöreönemliölçüdedahayüksekolduğubulunmuşturMShastalarınınCSFveplazmasındakidüşükTrpkonsantrasyonubeyin5-HTsentezininazalmasıveTrpmetabolizmasınınkynurenineyolağınınaşırıaktivasyonuileaynıçizgidekalırKynurenineyoluTrpiçinmelatoninyoluilerekabetederDahasıkynurenineyolununaşırıaktivasyonuortayaçıkannöroprotektifvenörotoksikmetabolitlerarasındaciddidengesizliğeyolaçar[hemdeazalırMonacovdsadeceplazmadakiTrpseviyesinindeğilaynızamandalösinvevalinseviyesinindeazaldığınıbulmuşlardırNötraminoasitlerinTrporanınınMS’dediğeranalizedilennörolojikhastalıklaragöreönemliölçüdedahayüksekolduğubulunmuşturMShastalarınınCSFveplazmasındakidüşükTrpkonsantrasyonubeyin5-HTsentezininazalmasıveTrpmetabolizmasınınkynurenineyolağınınaşırıaktivasyonuileaynıçizgidekalırKynurenineyoluTrpiçinmelatoninyoluilerekabetederDahasıkynurenineyolununaşırıaktivasyonuortayaçıkannöroprotektifvenörotoksikmetabolitlerarasındaciddidengesizliğeyolaçar
MS’te beyin 5-HT sentezindeki azalmanın lokal 5-HT eksikliğine yol açabileceği bilinmektedir. Bu eksiklikte önemli bir rol 5-HT N-asetilserotonin (NAS) ve melatonin metabolitleri tarafından oynanabilir. Bu metabolitlerin seviyeleri, 5-HT’nin mevcudiyetine bağlıdır. NAS ve melatonin, antioksidan ve antiinflamatuar özellikler sergiler. Ayrıca bağışıklık sinyal ajanları olarak da işlev görürler. NAS, beyin kaynaklı nörotrofik faktöre (BDNF) benzer şekilde beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) reseptörünü aktive eder. Bununla birlikte melatonin, Th1 ve Th17 hücre popülasyonlarının sayısını ve sitokinlerin sentezini azaltır. Ayrıca mitokondriyal fonksiyon üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir ve oksidatif stresi azaltır. Farelerde deneysel otoimmün ensefalomiyelitte (EAE), NAS ve melatoninin klinik sonucu ve olgun oligodendrosit kaybını, miyelinsizleşmeyi ve aksonal hasarı azalttığı gösterilmiştir.
Literatür verileri, MS hastalarında 5-HT’nin hem sentezinin hem de metabolizmasının bozulduğunu göstermektedir. MS hastalarının BOS’unda düşük 5-HIAA seviyeleri bulunmuştur. Ek olarak, Marquianos ve arkadaşları, RRMS hastalarında 5-HIAA BOS düzeyi ile özürlülük ölçeği puanları arasında negatif bir korelasyon gösterdi: Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) ve Multipl Skleroz Şiddet Ölçeği (MSSS). İlginç bir şekilde, 5-SIAA düzeyi ile MSSS arasındaki negatif korelasyon EDSS’den daha güçlüydü. MSSS, EDSS gibi sadece sakatlık durumunu değil, aynı zamanda hastalık süresini de puanlar. Marcianos ve diğerleri. Ayrıca, 5-HT döngüsünün, yaralanmanın kendisinden çok yaralanma birikim hızından etkilendiğini gösterir. Azalmış serotonerjik aktivite aksonal kayba yol açabilir. Bu nedenle, 5-SIAA’nın RRMS’de şiddet ve sürenin bir biyobelirteç olarak kabul edilebileceği görülmektedir.
Serotonerjik sistemin de MS’te tedavi için bir hedef olduğu düşünülmektedir. SSRI’ların bir temsilcisi olan fluoksetinin, RRMS’li depresyonda olmayan hastaların manyetik rezonans görüntülemesinde (MRI) gelişmiş yeni lezyonların oluşumunu azalttığı gösterilmiştir. Bu, astrosit-cAMP düzeylerinin neden yükseldiğini açıklar. Yüksek hücre içi cAMP seviyeleri, astrositlerde MHC sınıf II interferon-gama indüksiyonunu inhibe eder. Normalde, MS’de astrositler üzerinde eksprese edilen MHC sınıf II, antijen sunan hücreler olarak hareket eder ve iltihaplanmaya katılır. Ayrıca fluoksetin, akut EAE’de hastalık remisyonunu da destekler. Ayrıca, SSRI essitalopram, MS’li kadınlarda strese bağlı nüksetme riskini azaltmıştır. Fluoksetin ve muhtemelen diğer SSRI’ları içeren bu çalışmalar, MS’te ilaç adayları olarak analiz edilebilir.
Değişen 5-HT aktivitesi, sadece MS semptomlarıyla değil, aynı zamanda bu hastalardaki zihinsel değişikliklerle de ilişkilidir. Örneğin, azalmış trombosit 5-HT konsantrasyonu, MS’te yorgunluk semptomları ile ilişkilendirilebilir. Diğer çalışmalar, 5-HT ve NE geri alım inhibitörleri olan SSRI’lar ve duloksetinin MS’te depresyon tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. MS’teki depresyon, diğerleri arasında 5-HT ve melatonin sentezinin azalmasıyla açıklanır.
Birkaç çalışma, trombosit 5-HT’nin beyin 5-HT seviyesini tahmin etmek için kullanılabileceğini öne sürdü. trombosit 5-HT’nin BOS’taki 5-HT seviyesi ile yakından ilişkili olduğunu buldu. Trombositlerin ve serotonerjik nöronların serotonerjik mekanizmalarında birçok benzerlik vardır. 5-HT’nin plazmadan trombositlere alımı, nöronal 5-HT alımına benzer. SERT’nin 5-HT’yi zar boyunca taşıdığı bilinmektedir. Bu taşıyıcı, trombositler ve nöronlardaki tek genin aynı kopyası tarafından kodlanır. Trombositlerde ve nöronlarda 5-HT alımı aynı ilaçlar, trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler tarafından inhibe edilir. Ayrıca 5-HT, hem trombositlerde hem de nöronlarda sinaptik veziküllerde yoğun granüllerde depolanır. Ayrıca, her iki hücre türü de MAO-A’dan daha yüksek miktarlarda MAO-B içerir.
Bu gerçek, MAO-B tarafından metabolize edilmeyen 5-HT’yi depolamalarına izin verir. Bu benzerlikler, trombositleri serotonerjik nöronların modelleri olarak görmeyi haklı çıkarır. Ayrıca, kandaki 5-HT esas olarak trombositlerde yoğunlaşarak serotonerjik sistemdeki önemli fonksiyonlarını doğrular. Trombositlerdeki 5-HT düzeyi plazmadakinden 24.000 kat daha fazladır ve trombosit 5-HT dolaşımdaki toplam miktarın %98’ini oluşturur.
Belirtildiği gibi plazma 5-HT, SERT ile trombositlere taşınır. SERT, Na+/Cl bağımlı çözünen taşıyıcı 6 (SLC6) ailesinin bir üyesidir. Trombositlerde 5-HT, veziküler monoamin taşıyıcı (VMAT) tarafından yoğun veziküllerde birikebilir veya MAO tarafından parçalanabilir. Taşıma mekanizmaları tanımlanmış olmasına rağmen, plazma 5-HT seviyesi, SERT ve trombositler arasındaki ilişkiler hala tam olarak anlaşılamamıştır. SERT’nin dopamin taşıyıcısı (DAT) ile rekabet ettiği bulunmuştur. Ayrıca, plazma 5-HT düzeyi ile ilişkili SERT ifadesi, karmaşık ve iki fazlı görünmektedir. Bu gerçekler, trombositlerde SERT’nin düzenlenmesinde önemli bir rol oynayabilir.
Nöronlar ve trombositler arasındaki benzerlikler, temel olarak kompleks taşımanın düzenlenmesinde ve trombositlerde 5-HT sentezinin olmamasında yatmaktadır. Buna rağmen beyin, ALS ve MS gibi birçok nörolojik hastalık çalışmasında 5-HT’yi tahmin etmek için kullanılabilir. Bu çalışmalar ayrıca tartışılacaktır.
Amyotrofik lateral skleroz ve serotonin düzeyi
ALS, üst ve alt motor nöronları etkileyen nörodejeneratif bir hastalıktır. Motor nöron dejenerasyonunun etiyolojisi ve patogenezi açıklanamamıştır. ALS’de birçok motor nöron fonksiyonu, özellikle motor nöron uyarılabilirliği ve sinaptik glutamat sekresyonu değişir. Bir glutamat etki modülatörü olan riluzol ile tedavinin hayal kırıklığı yaratan sonuçları nedeniyle, yeni mekanizmalar araştırılmaktadır. 5-HT sistemindeki değişiklikler de ALS’nin patogenezinde rol oynayabilir. Bu sistemdeki değişiklikler, 5-HT’nin kurulumunu ve piyasaya sürülmesini etkiler. ALS’de serotonerjik sistemdeki bazı değişikliklerin klinik laboratuvar testlerinde kullanılabileceğini gösteren raporlar vardır.
5-HT’nin ALS’nin ilerlemesindeki rolü, birkaç mekanizma ile ilişkili olabilir. 5-HT, zayıf girdileri – elektriksel uyarılar veya glutamat gibi uyarıcı nörotransmiterler – yükselterek motor nöronların aktivitesini kolaylaştırır. ALS 5-HT nöronları bozuldukça, motor nöronları uyarmak için gereken glutamat miktarı artar. Bu, glutamat ve nörotoksisitenin patolojik aşırı ekspresyonuna yol açar. Ayrıca beyinde 5-HT, glutamat nörotoksisitesini önleyen melatoninin öncüsü olarak glutamat sistemini inhibe eder. El Oussini ve ark. Ayrıca, 5-HT2B reseptörünün, ALS’de nörodejenerasyona eşlik eden merkezi sinir sistemindeki mononükleer makrofajların dejenerasyonunu sınırladığını da belirtmişlerdir.
ALS’de Serotonerjik Sistem Bozuklukları, 5-HT Precursor, Trp. Monaco ve meslektaşları, ALS hastalarında azalmış beyin omurilik sıvısı ve plazma seviyeleri gösterdi. Ayrıca, beyinde alım için Trp ile rekabet eden lösin ve valinin plazma seviyeleri, ALS hastalarında artan nötr amino asit alımının bir sonucu olarak yükselir. Ancak sadece ALS hastalarında değil, MS gibi diğer bazı nörolojik hastalıkları olan hastalarda da oranı artmaktadır. Çalışma yazarları, farklı seviyelerinin bu hastalıkları ayırt etmek için kullanılabileceğini öne sürüyorlar.
5-HT seviyesinin kendisi de öngörü değerine sahip olabilir. Dupuis ve arkadaşları, trombosit 5-HT seviyesinin ALS’de kontrol grubuyla karşılaştırıldığında yalnızca önemli ölçüde azalmakla kalmayıp, aynı zamanda ALS’de sağkalımı da öngördüğünü gösterdi. Çalışmada, hastalık tanısı alan hastalarda tek bir zaman noktasında 5-HT düzeyi ölçüldü. Yazarlar trombosit ve plazma konjuge olmayan 5-HT konsantrasyonları arasındaki farkı hesapladılar. Trombosit 5-HT seviyesi, bulbar görünümlü hastalarda daha düşüktü, görüntüleme çalışmalarında 5-HT1A reseptörüne daha az bağlanmaya karşılık geliyordu. Ayrıca, tüm ALS hastalarında trombosit 5-HT seviyesi, testin yapıldığı andan ölüme kadar hayatta kalma ile tutarlıdır. Bu, 5-HT değişikliklerinin hastalık ilerlemesindeki bazı rolleriyle ilişkili olabilir.
Daha önce bahsedildiği gibi, serotonerjik reseptörler nöroproteksiyonda önemli bir rol oynayabilir ve ALS’de ekspresyonları değişebilir. El Oussini ve meslektaşları, 5-HT2B reseptörünün, mononükleer makrofajlarla ilişkili bazı mekanizmalar yoluyla ALS’deki ilerlemeyi sınırlayabileceğini gösterdi. Öte yandan, 5HT2B geni 5-HT2B reseptörü testi, hayatta kalmanın bir göstergesi olarak bir değere sahip olabilir. Ayrıca, aynı çalışmada, reseptör 5HT2B ila 5-HT2B’yi kodlayan gen olan C tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs10199752’ye sahip hastalar, en yaygın A aleline sahip hastalardan daha uzun bir hayatta kalma süresine sahipti. Bu aynı zamanda omurilikte azalan mononükleer fagositik dejenerasyon ve artan 5-HT2B mRNA konsantrasyonları ile ilişkilendirildi.
Bununla birlikte, görüntüleme çalışmaları, ALS’de beynin rafe ve korteksindeki 5-HT1A reseptörlerinin konsantrasyonunun, hatta erken başlangıçlı ALS’li hastalarda daha da azaldığını göstermiştir. Çalışmalar ayrıca 5-HIAA konsantrasyonunda değişiklikler olduğunu göstermiştir. Bu, ALS’deki 5-HT metabolizma değişikliklerinin kanıtı olarak görülebilir. Ölüm sonrası ALS hastalarında yapılan araştırmalar, omurilik ve beyin dokusunda 5-HIAA ve 5-HT düzeylerinin düştüğünü kaydetti. Omuriliğin servikal ve torasik seviyelerinde özel değişiklikler bulundu. Bir çalışma, ALS hastalarının servikal omurgasındaki 5-HIAA konsantrasyonlarının, 5-HT düzeyinde hiçbir fark olmaksızın kontrol grubundakilerden daha düşük olduğunu gösterdi. Bununla birlikte, düşük 5-HIAA konsantrasyonu hala bozulmuş 5-HT metabolizması ile ilişkili olabilir.
kaynak:
https://www.cureus.com/articles/42094-multiple-skleroz-and-serotonin-potansiyel-terapötik-uygulamalar
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6052430/
https://jnnp.bmj.com/content/76/4/469
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın