Glial hücreler ilk olarak 19. yüzyılda Fransız doktor René Dutrochet 1824’te yumuşakça sinir sistemindeki makroglobüller arasındaki küçük kürecikleri tanımladığında tanımlandı. Ancak, 1856 yılına kadar Alman patolog Rudolf Virchow “nervekitt” terimini icat etti. merkezi sinir sisteminin bu tip bağ dokusunu tanımlamak için sinirin yapıştırıcısı. Daha sonra Santiago Ramón, Cajal, Pio del Rio Hortega ve Otto Dieters deneyleriyle bu alanı yarattılar ve onlara antik Yunanca tutkal kelimesinden türetilen “Glea” adını verdiler.
O zamanlar glial hücreler, nöronlar için tamamen işlevsiz bir yapıştırıcı olarak görülüyordu. Bununla birlikte, 1990’ların ortalarından bu yana yapılan araştırmalar, glial hücrelerin beyin dokusundaki nöronlara oranı ile bir türün gelişim durumu arasındaki korelasyonun kanıtladığı gibi, glial hücrelerin bilişsel işlevde özellikle önemli bir rol oynayabileceğini göstermiştir. Aslında C. elegans, nöroglia-nöron oranı 0,18 olan 302 nörona karşılık yalnızca 52 glial hücre içerirken, insan-yetişkin beyninin tamamı bire bir ve bire bir oranına sahiptir. (beyin korteksinde). Ayrıca, farklı insan kortikal bölgelerindeki glial hücrelerin oranının makaklarla karşılaştırılması, oranın insanlarda önemli ölçüde arttığını gösterdi.
Merkezi sinir sisteminde glial hücreler arasında astrositler, oligodendrositler, mikroglia ve bunların progenitörleri olan NG2 glia yer alır ve onlarca yıllık çalışmalar, bunların beyin dokusu homeostazında özel bir rolü olduğunu göstermiştir. Özellikle, adı Yunanca “yıldız benzeri hücre” anlamına gelen astrositler, merkezi sinir sisteminin aktif dinamik sinyalleridir. Bunlar, hücre dışı iyon homeostazını ve nöronal homeostazı kontrol eden sinaptik aktivite, plastisite, nöronal ağ ve bilişsel işlevlerin kilit düzenleyicileridir. Kan-beyin bariyerini oluşturan endotel hücrelerine biyokimyasal destek sağlamak, sinir dokularına besin sağlamak, nöronları oluşturmak ve beyin bağlantılarını düzenlemek gibi birçok işlevi yerine getirirler.
Böylece, astrosit disfonksiyonu, nöronal fonksiyonda önemli değişikliklere neden olabilir ve çeşitli beyin bozukluklarının patogenezine katkıda bulunabilir. Astrositler, sağlıklı beyinde sinapsların oluşumu ve olgunlaşması, reseptör kaçakçılığı, iyonların ve enerji metabolitlerinin homeostazının kontrolü ve nörotransmiterlerin temizlenmesi gibi çeşitli temel fizyolojik süreçlere katılır. Astrositler ayrıca hücre dışı boşluğun boyutunu düzenler ve sinaptik plastisiteyi modüle eder. Nöronlar ve astrositler arasındaki dinamik çift yönlü sinyalleşme, deneysel hayvan modellerinde kapsamlı bir şekilde gösterilmiştir. Ancak, daha yakın zamanda Navarrete ve ark. insan beyin dokusundaki astrositlerin Ca2+ uyarılabilirliği gösterdiğini ve sinapslar tarafından salınan nörotransmitterlere yanıt verebildiğini gösterdi.
Ayrıca, morfolojik, genomik ve fonksiyonel çalışmalar, insan astrositlerinin kemirgen muadillerine kıyasla belirli özellikler sergilediğini ortaya koydu. Özellikle, insan astrositleri, kalsiyum sinyallemesinde yer alan daha fazla protein ifade eder ve kalsiyum dalgalarını fare astrositlerinden daha yüksek bir oranda yayar. Bu gözlemler, insan astrositlerinin daha yüksek bilişsel işlevlerin şekillenmesinde önemli bir rol oynadığı ve beyin patolojilerine önemli ölçüde katkıda bulunduğu fikrine yol açmaktadır. Gerçekten de, insan astrositlerinin fare beynine nakli, insan beyninin bilişsel yeteneklerinde insan astrositlerinin önemini gösteren, uzun vadeli pekiştirme ve öğrenme gibi daha yüksek bilişsel işlevleri geliştirir.
Aslında, Alzheimer, Nissl ve Fruman gibi birkaç nöropatolog, nörodejeneratif bozukluklarda glial bir rol oynamış olsa da, 1990’ların ortalarına kadar nörolojik model baskındı. Bununla birlikte, artan kanıtlar, astrositteki işlev bozukluğunun, çeşitli nöropsikiyatrik bozuklukların patogenezine katkıda bulunduğunu göstermektedir. Çeşitli nörolojik hastalıkların ortak özelliği reaktif astrositozdur.
reaktif astroglioz
Reaktif astrositoz, merkezi sinir sisteminin tüm yaralanmalarına ve hastalıklarına yanıt olarak ortaya çıkan astrositlerdeki değişikliklerin bir spektrumudur. Özet olarak, yaralı dokular, glial fibriler asidik protein (GFAP) ve vimentin gibi yapısal proteinlerin yukarı regülasyonunu, astrositlerin hücre gövdesinin hiperplazisini ve lezyonlu çekirdeğin etrafında uzanan ve bir dizi enflamatuar sinyal salgılayan süreçleri gösterir. tatmin edici sonuç Dahası, uyuyan astrositlerin bir kısmı hücre döngüsüne geri döner. Bununla birlikte, bu işaretler hastalığın ciddiyetine göre değişebilir ve hücreler arası ve hücre içi sinyal molekülleri tarafından bağlama özgü bir şekilde düzenlenir.
Özellikle, genellikle fokal CNS lezyonlarının distalinde meydana gelen hafif veya orta dereceli astrositozda, astrosit proliferasyonu neredeyse yoktur ve astrositlerin farklı bölgelere organizasyonunu değiştirmeyen hücre gövdesi ve süreç genişlemesi ile artan GFAP ekspresyonu değişkendir. Ayrıca, hafif astroglia ayrıca bakır-çinko süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz veya metallotiyonin, indüklenebilir nitrik oksit sentaz ve tümör nekroz faktörünün ekspresyonuna ve interlökinler ve interferonlar dahil olmak üzere trofik faktörlerin ve sitokinlerin salınımına neden olur. Ayrıca, hafif veya orta dereceli formlarda, başlangıçtaki tetikleyici hasar ortadan kaldırılırsa, reaktif astrositoz geri dönebilir ve hücreler, sağlıklı dokuda gözlenene benzer bir duruma dönebilir.
Öte yandan, fokal lezyonların yakınındaki şiddetli diffüz astrositoz, astrositlerin belirgin şekilde artmış proliferasyonu ile karakterize edilir. Astrosit proliferasyonunu tetikleyen moleküler faktörler tam olarak tanımlanmamıştır, ancak bazı araştırmalar bu faktörlerin şunlar olduğunu göstermektedir: Epidermal büyüme faktörü, fibroblast büyüme faktörü, endotel 1, ATP, lipopolisakkarit ve nitrik okside önemli roller atfeder. Astrositlerin çoğalması, komşu astrositlerin süreçlerinde münferit astrositlerin yerlerinin bozulması ve bunun sonucunda kompakt bir glial skar oluşumu ile etkileşime neden olur.
Reaktif astrositozun ayırt edici özelliği olan bu tür yara izi, astrositlerin farklı beyin dokusu türleri ile etkileşiminden kaynaklanır ve nekroz, neoplazi, kronik nörodejenerasyon, enfeksiyon veya enflamatuar infiltrasyon fenomeni ile karakterize edilir. Bu yapısal değişiklikler geri döndürülemez ve etkileyen hakaret çözüldükten sonra devam eder. Daha da önemlisi, olgun glial skarlar, çevredeki sağlıklı dokuyu yakındaki şiddetli iltihaplanma alanlarından korumak için inflamatuar hücreler için bir bariyer görevi görür.
Reaktif astrositler ayrıca eksitotoksik glutamatı emerek, oksidatif strese karşı glutatyon üreterek, amiloid-beta peptitleri parçalayarak, hücre dışı boşluk hacmini ve iyon homeostazını düzenleyerek, kan-beyin bariyeri onarımını kolaylaştırarak ve CNS iltihabını düzenleyerek CNS hücrelerini ve dokularını koruyabilir. Bununla birlikte, artan kanıtlar, reaktif astrositlerin CNS patofizyolojisine katkıda bulunabileceğini veya bunun ana kaynağı olabileceğini düşündürmektedir. Glial skarlardaki reaktif astrositler, akson rejenerasyonunu engelleyen kollajen ve sülfat proteoglikanlarını sentezleyebilir.
Nörodejeneratif hastalık araştırması için astrositlerde yeni araçlar
Olgun memelilerin yıldızsı hücrelerinin karakteristik morfolojisi 1865’ten beri Otto Dieter tarafından fare beyni üzerinde yapılan çalışmalar sayesinde gözlemlenmiş olsa da, yıldızsı hücreler geleneksel olarak homojen bir hücre grubu olarak incelenmiştir. Glial hücrelerin ayrıntılı bir morfolojik çalışması, 1872’de siyah boyama reaksiyonuyla iki farklı astrosit tipini bağımsız olarak gözlemleyen Camilo Golgi ve Ramón y Cajal’dan geldi: protoplazmik ve fibröz astrositler. Bununla birlikte, merkezi sinir modeli hakim olduğu için uzun bir süre astrositler nörolojik çalışmalar için hedef olarak göz ardı edildi.
Son ve yakın tarihli bulgular, astrositlerin hasarlı nöronların yenilenmesini destekleyecek ve mevcut nöronları dejenerasyondan koruyacak bir konumda olduğunu göstermektedir. Bu nedenle astrositler, tarihsel olarak tamamen nörolojik bir patoloji olarak görülen nörodejeneratif bozukluk için yeni terapötik araçlar geliştirmede önemli bir odak noktasını temsil eder. Son beş yılda, indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden (IPSC) astrosit türetilmesinde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Araştırmacılar artık hastaların genetik geçmişini özetleyen hastaya özel astrositler oluşturabilirler.
Sağlıklı astrositler elde edildikten ve karakterize edildikten sonra, ölmekte olan astrositlerin yerini almak veya mevcut nöronların hayatta kalmasını desteklemek için kullanılabilirler. Böyle bir uygulama henüz insanlarda test edilmemiştir; Bununla birlikte, bu tedavilerin birçok nörolojik hastalık için faydalı olacağını gösteren, artan sayıda in vitro ve in vivo kanıt bulunmaktadır. Gerçekten de, bir amyotrofik lateral skleroz (ALS) fare modelinde araştırmacılar, iPSC’den türetilen nöronların doğrudan naklinin hayvanın ömrünü uzattığını gösterdi.
Bu deneylerde, NPC’ler astrositlere farklılaştı ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) yukarı regülasyonunu göstererek, daha önce ALS’de hücre sağkalımı ve proliferasyonu için önemli olduğu gösterilen AKT’ye bağlı hücre içi sinyalleşmenin aktivasyonuna yol açtı. Yazarlar ayrıca, glukoz taşıyıcılarının normal ekspresyonu ile progenitörden türetilen astrositlerin kullanılmasının bu modelde glukoz homeostazını geri getirebileceğini varsaydılar. Ayrıca, bu çok yönlü insan astrositleri, hem hedef hem de fenotip bazlı yüksek verimli ilaç tarama araştırma çalışmalarında tek başına veya nöronlarla kültür içinde kullanılabilir ve nörodejeneratif bozuklukların tedavisinde faydalı yeni terapötik araçların keşfini teşvik eder.
Onlarca yıldır, nörodejeneratif bozukluklar için terapötik geliştirme, yalnızca hastalıklı nöronlara odaklandı. Merkezi sinir sistemi fizyolojisinde ve birçok nörodejeneratif hastalığın patogenezinde astrositlerin önemli rolü göz önüne alındığında, merkezi sinir sistemi modelini izleyen geleneksel bir ilaç geliştirme stratejisinin etkili tedaviler üretmemiş olması şaşırtıcı değildir. Hem nörodejenerasyonu hem de astrositozu hedef alan terapileri tamamlayan ve birleştiren yeni ilaçların geliştirilmesi, gelecekte nörodejeneratif hastalıklar için terapötik geliştirme başarısını artırmak için yeni bir yön sağlayabilir. İlaç keşfi için hastalık modellerinde nöronal bir perspektiften astrositleri içeren bir bakış açısına geçiş, nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için ilaç geliştirme stratejilerinin yenilenmesinde kritik bir adımdır.
kaynak:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4448607/#:~:text=Astrositler%20play%20a%20critical%20role,in%20Chung%20and%20Barres%202012).
https://iubmb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/iub.1223
https://www.intechopen.com/books/astrocyte-physiology-and-pathology/introductory-chapter-the-importance-of-astrocytes-in-the-research-of-cns-diseases
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın