Yakın tarihli yapılandırılmış literatüre göre, düzenleyici RNA’ların, özellikle mikroRNA’ların transferi yoluyla immün hücrelerin hücreden hücreye iletimi bildirilmiştir. Çeşitli çalışmalar, bazı işlevsel ve düzenleyici hücre dışı RNA izoformlarının, çeşitli hücresel süreçlerde hücreden hücreye iletişimde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. MikroRNA’lar (miRNA’lar), farklı ökaryotik türler arasında yüksek oranda korunan bir grup kısa, kodlayıcı olmayan RNA dizisidir. Bu ~19–28 nükleotit uzunluğundaki diziler, gen ifadesini düzenler.
miRNA’lar, zamana bağlı yanıtlar sergiledikleri için hücresel fonksiyonda özellikle önemlidir. MiRNA literatürü, hem bağışıklık sisteminde hem de bağışıklık sisteminde harika bir rol oynadıklarını göstermektedir. Bu küçük RNA’lar, reosta gibi omurgalılarda transkripsiyonel sessizliğe yol açarak translasyonel ürünlerin ince ayarlanmasına (tamamen kapatılmak yerine) izin verir. MiRNA hedeflemesi, mRNA transkriptlerinin 3 kat azalmasına neden olabilir. Bugüne kadar yapılan çeşitli çalışmalarda, miRNA ifade profillerinin %60’ından fazlası geliştirilmiş ve çiftlik hayvanlarının farklı dokularında test edilmiştir. Bu transkripsiyon sonrası profilleme, sinyal iletimi yoluyla farklılaşma ve hücre döngüsü dönüşüm süreçleri gibi çeşitli hücresel süreçlerde gen ekspresyonunu düzenler.
miRNA molekülleri, enflamasyonu etkileyen protein transkripsiyon inhibitörleri için daha kısa süreler boyunca düzenleyiciler olarak hareket edebilir. Çekirdek içindeki çeviri veya taşıma mekanizmalarını etkinleştirmeden ve düzenleyicileri kontrol etmeden daha hızlı sonuçlar gösterebilirler. Bunun bir örneği miR 155’in düzenlenmesidir. Bu seçeneklerle, özellikle immünojenisite ve inflamasyon için terapötik ve klinik kullanımda yeni ve heyecan verici ürünler sağlayan birçok yol açar. Günümüzde miRNA’ların lökosit farklılaşması, doğal sinyalleşme ve TH hücre biyolojisindeki işlevi kesintiye uğrayabilir. Hesaplama veya silikomiRNA içi deneyler için farklı araçlar kullanılarak yaklaşık 35 helmint toplandı.
Bu analizler, parazitik kökenli miRBase’e dahil edilen 620’den fazla artı pre-miRNA olduğunu göstermektedir. İlginç bir şekilde, ilk miRNA bir nematod olan C. elegans’ta tespit edildi. Bilinen tüm parazit miRNA veritabanı girişleri, miR veritabanına benzer. Ortaya çıkan ve ihmal edilen schistosomiasis, tüm aile için bir miRNA modelidir. MiR veritabanı, S. japonicum ve S. mansoni ile ilişkili 79 ve 225 olgun miRNA gösterdi. Bu sonuçlar, sadece helmintlerde pek çok farklılığın olmadığını değil, aynı zamanda erkek ve dişi solucanların da farklı olduğunu göstermektedir. Ayrıca morfogenez, gelişme ve üremedeki rolleri hakkında fikir verir. Benzer bir profil, Fasciola hepatica ve F. coli olmak üzere iki türde türe özgü 13 miR’yi tanımlar.
Enfeksiyon çalışmaları, 130’dan fazla moleküler miRNA’nın (diğer parazitik miRNA’lara benzer) bir ifade profilinde kümelendiğini göstermektedir. Birçok durumda miR 155, miR 223, miR 146’nın negatif olduğu gösterildi, bunlar düzenleyici bir döngüde hücresel inhibitörlerdir. Diğer çalışmalarda miR 155, CD4 popülasyonu içindeki transkripsiyon faktörü cMaf ve TH2 ile etkileşime girer. Başka bir fare modeli analojisinde, aynı miRNA 34c, miR, miR199, miR 134, miR 223 ve miR 214’ün 220 miRNA’nın parazit bağışıklık tepkisi silüetini etkilediği gösterildi. Biyoinformatik ekstrapolasyona ve C’deki kök döngünün gerçek zamanlı PCR analizine sağlam yaklaşımlar.
T hücrelerinin miRNA regülasyonu
Bağışıklık hücrelerinde transformasyonda miRNA sonrası transkripsiyonel düzenleme için kritik bir rol olarak, bu küçük moleküllerin olgunlaşma sırasında çeşitli genlerin ekspresyonunu 3 kat yukarı regüle edebildiğini gösteriyoruz. Çalışmalar, Dicer veya Drosha nakavt deneyleri ile timositlerin geliştirilmesinde farklı miRNA’ların rol oynadığını göstermiştir. Süreçteki bir tıkanıklık, olgun T hücrelerinde ve doğal öldürücü (NKT) hücrelerde ortaya çıkan düşüştü. Hayvan helmint çalışmalarında, miR 155’in yokluğu veya varlığı, apoptotik süreçleri içeren Th2 farklılaşmasını etkileyebilir. miRNA makine nakavt deneyleri, belirli miRNA moleküllerinin, nTreg hücrelerinin timik gelişimi ve çevresel işlevi için mutlak bir gereklilik olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, Fox P3 hücrelerinin daha ciddi bir şekilde yıkılması, baskılayıcı bir rolü olmayan nTreg hücrelerine neden olur.
Treg hücreleri ayrıca T foliküler yardımcı hücrelere dönüşebilir ve bu da B hücrelerinin immün modülasyonu ve aktivasyonunun kaybına neden olur.Bu senaryoda miR155, nTreg hücrelerinin düzenleyicisidir. Not olarak, miR155 tüm adaptif bağışıklık hücrelerinde ifade edilir. Aktif miR 181a’nın ekspresyonu ve oluşumunun, T hücreleri içindeki T hücresi gelişiminde sıkı bir şekilde düzenlendiği bulundu. Aktiviteler, T-hücresi antijen reseptörünü (TCR) modüle ederek, TCR hücre sinyallemesinin aşağı regülasyonunda önemli bir rol oynayan fosfatazların aşağı regülasyonunu önler. Böylece miR 181a’nın aktiviteleri, lenfoid organda T hücresi büyümesine karşı TCR duyarlılığını modüle eder. miR 126’nın bir antagonist (oligonükleotit) ile blokajı, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonu sırasında helmint patogenezi ile ilişkili olan Th2 farklılaşmasını azaltır. Bu hareketsizlik sırasında, TH17 hücreleri, yukarı düzenleme ile ulaşabilecekleri bir yerde başka bir 326 miR’yi yukarı düzenler. Bu hücreler sitokin IL 23 tarafından farklılaştırılır ve düzenlenir.
MiR 17’nin, helmint enfeksiyonuna karşı tip 2 bağışıklık tepkisi için gerekli olan TH2 hücrelerini polarize ettiği gösterilmiştir. Olgun TH hücreleri ayrıca sitokin IL 2 sentezine yanıt olarak miR 182’den etkilenir.Bu transkripsiyon sonrası düzenleme, transkripsiyon faktörü Foxo 1 tarafından kontrol edilir. ILC 2 hücrelerinin demeti, yukarıda tartışıldığı gibi GATA faktörü 3 ile işaretlenir. Bu transkripsiyon faktörü TH2 farklılaşmasını indükler ve in vivo olarak daha yüksek miktarlarda IL4, IL-5, IL-10 ve IL13 üretir MiR 126 yukarı regülasyonunun TH2 polarizasyonunu etkilediği belgelenmiştir. Farelerde, transkripsiyonel aktivatör, POU 2F3 tarafından hedeflenir. Ek olarak, PU-1, GATA’ya özgü bağlanma faktörü 3’ü önemli ölçüde inhibe eder.
Diğer önemli molekül, in vivo çalışmalarda TH2 hücrelerini toz akarı antijenlerini teşvik eden spesifik duyarlılığa indirgediğini gösteren miR 126’dır. miRNA makine nakavt deneyleri, bazı miRNA’ların nTreg hücrelerinin timik gelişimi ve çevresel işlevi için kesinlikle gerekli olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, Fox P3 hücrelerinin daha ciddi yıkımı, nTreg hücrelerine yol açar, ancak baskılayıcı bir rolü yoktur. Treg hücreleri ayrıca T foliküler yardımcı hücrelere dönüşebilir ve bu da B hücrelerinin immün modülasyonu ve aktivasyonunun kaybına neden olur.Bu senaryoda miR155, nTreg hücrelerinin düzenleyicisidir. miRNA’ların inhibe edici kısmı, aşağıdaki gibi iki noktada Treg hücreleri tarafından etkilenebilir:
- Treg öz düzenlemesi ve hedef hücrelerin Treg hücreleri üzerindeki değiştirilmiş yanıtı,
B hücrelerinin miRNA regülasyonu
T hücre soyunda olduğu gibi, B hücreleri de kemik iliği içindeki farklılaşmalarını ve gelişimlerini düzenleyen farklı mikromolekül sınıflarıyla karıştırılır. MiR181 aşırı ekspresyonu, B hücresi alt tiplerinin fraksiyonunda hematopoietik kemik iliğinde artar. Benzer şekilde miR150, pro- ve pro-apoptotik hücrelerin dönüşümünde B hücrelerinin gelişimini etkiler. Farelerde miR155 devrilme, Th2 alt kümesinde CD4 T hücrelerinin çarpık bir polarizasyonunu ortaya koymaktadır. B hücresi çalışmaları, iki miRNA’nın, miR 155-5p ve miR 155-3p’nin yalnızca bu hücrelerde eksprese edildiğini göstermektedir.
Bu miRNA’lar, bağışıklık sistemi içinde çeşitli uyaranları pozitif olarak indükleyen tamamlama grubu (BIC) genlerinin alanında bulunur. miR-155 üzerindeki germ hattı çalışmaları, silinmesinin B hücrelerinin germinal merkezlerinin azalmasına neden olduğunu gösterdi. Farelerde, progenitör hücrelerde miR 34a’nın aşağı regülasyonu düşünülmektedir. B hücre çalışmalarında eksprese edilen miR 34a’nın pro-B hücre farklılaşmasını bir sonraki aşamaya ve olgun B hücresine engellediği sonucuna varıldı. Ekspresyon profili çalışmaları, B ve T hücrelerini etkileyen miR 182, miR 96, miR 183, miR 31 ve miR 155 için düzensizliğin var olduğunu göstermektedir.
miR 150, miR 127 ve miR 379 ile ilgili son bulgular ayrıca yukarı regülasyonun dalak olgunlaşma süreçlerini etkilediğini gösterdi. MiR150 seviyeleri, öncüllerinde değil, ağırlıklı olarak hem B hücrelerinde hem de T hücrelerinde bulunur. Öte yandan, otoantikorların üretimi ile ilişkili olan miR 15’in aktiviteleridir. Başka bir düzenleyici olan miR 17, BIM birikimini bloke ederek pro- ve pre-B iletimini olumsuz etkilediği gösterilen aynı transkriptin birkaç miRNA’sını kodlar. Başka bir protein olan BMI 1 – yüzük parmağı yapısı, bir fare modelinde Th2 farklılaşmasını teşvik eder ve böylece GATA 3 proteinini ubikitinasyondan koruyarak transkripsiyon için stabilize eder.
hücre döngüsünün miRNA düzenlemesi
Birkaç alıntı, T hücrelerinin hücre döngüsünün doğrudan miRNA profillemesi ile düzenlendiğini gösterir. Düzenleme, M. miR 182’deki Cyclin T1 seviyeleri aracılığıyla hücre döngüsü kontrol noktaları ile ilişkilidir, yukarıda açıklandığı gibi, genelleştirilmiş bir transkripsiyonel regülatör olan FoxO1’in ekspresyonu üzerinde hareket ettiği belgelenmiştir. Bu kontrol, CD4 T hücrelerinin genişlemesini Cdk inhibitörü p27 Kip1 ile düzenler ve FoxO 1 üzerindeki negatif geri besleme, sinyali IL2’yi aktive eden miR 182 tarafından sağlanır. Bu indüksiyon, TH1, TH2, TH17 ve CD hücrelerinin genişlemesiyle sonuçlanır. . In vitro ve in vivo çalışmalar, bir geri besleme döngüsünde miR 182’nin aşağı regülasyonunun CD4 hücrelerinden proliferasyonun durmasıyla sonuçlandığını göstermiştir.Neredeyse tüm omurgalılar, oldukça esnek bir konakçı savunma sistemi olan kendi kendini ayarlamak için bir bağışıklık sistemi geliştirmiştir.
Çeşitli miRNA’ların doğrudan rolünün yanı sıra, dolaylı düzenlemenin de bağışıklık sisteminde iyi bir rolü vardır. Bu, miR 17 kümesinde miR 19a, miR 19b’de görülür.Bu iki sekans, NF-κB aktivitelerini inhibe eden deubiquitylation enzimi CYC D’yi kodlar. İfadesi, Cyclin ve diğer büyüme faktörlerine neden olur. Helmint enfeksiyonunun ayırt edici özelliklerinden biri, CD4 T hücrelerinde küresel bir azalmaya ilişkin son belgelerde bildirilmiştir.
kaynak:
frontiersin.org/articles/10.3389/fvets.2020.578193/full
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6262310/
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın