Dendritik hücreler (DC’ler), antijen profesyonel hücrelerdir (APC’ler) ve naif T hücrelerini spesifik olarak aktive edebilen tek hücrelerdir. Ayrıca bağışıklık yanıtının ana düzenleyicileridir. Bunlar, antijeni (Ag) yakalamak, işlemek ve adaptif bağışıklık sistemine sunmak için donatılmış, nadir ve heterojen bir kan yapıcı hücre grubudur. Yanıcı olmayan veya kararlı durum ortamında, DC’ler sürekli olarak yerel ortamı Ag’ler için test eder. T-hücre desensitizasyonu veya silinmesi yoluyla periferik toleransı indükleme potansiyeline sahiptir. DC’ler, hücre yüzeyleri, sitoplazma ve hücresel organeller içindeki örüntü tanıma reseptörleri (PRR) aracılığıyla tehlikeyi tanır. PRR’lerin patojenle ilişkili moleküler modellere (PAMP’ler) bağlanması veya patojenle ilişkili moleküler modellere (DAMP’ler) verilen hasar, DC aktivasyonuna yol açar. Hücre yüzeyleri üzerinde CD86 ve CD80 gibi yardımcı uyarıcı işaretleyicilerin ekspresyonunu düzenlemek ve immün T hücrelerinin hazırlanmasını başlatmak için DC’lere lisans verir.
Göçmen DC’ler olarak da bilinen lenfoid olmayan dokulardaki DC’ler, Ag’yi saf T hücrelerine sunmak için sürekli olarak sızan ve bu işlem sırasında olgunlaşan lenf düğümlerine (LN’ler) göç eder. Lenfoid organlarda bulunan DH’ler olgunlaşmamıştır ve sabit durumda toleransı korurlar, ancak yerinde aktive edildiklerinde saf T hücrelerini indükleyebilirler. DC olgunlaşması, yalnızca dendritik sitoplazmik süreçleri, MHC’nin artan ekspresyonunu ve yardımcı uyarıcı işaretleyicileri ve ayrıca karakteristik yıldız şeklindeki morfolojik değişiklikleri içermez. Ayrıca, Ag-alma ve örnekleme kapasiteleri başlangıçta yukarı regüle edilir ve ardından hücre üzerinde MHCII ekspresyonu sırasında hızla devre dışı bırakılır. MHCII sentezi ve devir olaylarının eşzamanlı yukarı ve aşağı regülasyonu nedeniyle yüzey artar. Bu, olgun veri merkezlerinin geçiş veya etkinleştirmeden önce şirket içi ortamlarında Ag profilinin bir anlık görüntüsünü sağlamasına olanak tanır. Ayrıca, aktive edilmiş DC’ler, ilk tehlike sinyallerine spesifik bağışıklık tepkisini modüle eden bir dizi sitokin üretir.
İnsanlarda çoğu DC karakterizasyon çalışması, hücre tipi azlığı ve insan doku örneklerine sınırlı erişim nedeniyle kandan izole edilen DC’lerle ilgilidir. Ancak son zamanlarda cilt, akciğer ve karaciğerdeki lenfoid olmayan DC’ler hakkında daha fazla araştırma ortaya çıkmıştır. Kandaki DC’ler, toplam periferik kan mononükleer hücrelerinin (PBMC’ler) yaklaşık %1’ini oluşturur. Geleneksel olarak yüksek MHCII (HLA-DR) ekspresyonu ve CD3, CD14, CD15, CD19, CD20 ve CD56 için soy belirteçlerinin olmaması ile tanımlanır. Son zamanlarda bağırsakta ve diğer lenfoid olmayan DC’lerde eksprese edildiği gösterilmiş olmasına rağmen, son belirteç tanımlanmıştır.
İnsan kanı DC’leri, sırasıyla HLA-DR hi CD11c+ 123- ve HLA-DR hi CD11c- 123+ olmak üzere geleneksel DC’lere (cDC’ler) ve plazmasitoid DC’lere (pDC’ler) ayrılabilir. İnsan kanı cDC’leri ayrıca cDC1 ve cDC2 alt kümeleri olarak sınıflandırılır. Ek olarak, cDC’lerden ve pDC öncülerinden ayrı olarak ortaya çıkan monosit türevi DC’ler vardır. Tüm popülasyon dizileme ve tek hücre dizileme tekniklerinin son zamanlarda kullanılması, her bir DC alt kümesine özgü transkripsiyon faktörlerini ve yüzey işaretleyicilerini aydınlatmada faydalı olmuştur. Bu, DC’lerin fonksiyonel analizlerini desteklemiş ve ayrıca türler ve dokular arasında DC’lerin alt kümeleri arasındaki ilişkilerin belirlenmesine yardımcı olmuştur.
geleneksel kök hücre 1 (cDC1)
cDC1, PBMC’lerin yaklaşık %0,03’ünü oluşturur ve kanda, bademciklerde, dalakta ve cilt gibi lenfoid olmayan dokularda bulunur. Klasik olarak yüksek CD141 (kan DC antijeni 3 (BDCA3) veya trombomodulin) ekspresyonu ile tarif edilmişlerdir. Bununla birlikte, CD141, endotel hücrelerinde, monositlerde ve DC’lerin diğer alt kümelerinde de ifade edildiğinden, cDC1’in tamamen spesifik bir belirteci değildir. Fenotipik, transkripsiyonel ve fonksiyonel tahliller kullanılarak, CD141+ DC’ler ayrıca işaretleyiciler ve monositler içermeyen CD11c+HLA-DR+CD11b-CD172a-CLEC9a+XCR1+Necl2+ hücreleri olarak da karakterize edildi. CD14 ve CD16, onları insan cDC1 olarak tanımlar.
CD141+ DC’lerin, önemli bir DC büyüme faktörü olan Flt3 ligandına (FL) bağımlılığı, hem in vitro hem de in vivo olarak gösterilmiştir. Transkripsiyon faktörü BATF3, in vitro olarak gereklidir, ancak in vivo olarak gerekli değildir. Başka bir cDC1 belirleyici transkripsiyon faktörü olan IRF8 de insan cDC1’inde yüksek oranda eksprese edilir. Bununla birlikte, IRF8’de mutasyonları olan hastalarda cDC1 eksikliği yoktur, bu da diğer transkripsiyon faktörlerinin de dahil olduğunu düşündürür. Ayrıca, gen ekspresyon profili ve mikroarray analizleri, kandaki ve lenfoid olmayan dokulardaki CD141+ DC’ler arasında ve ayrıca CD141+ DC’ler ile göçmen CD8a+ arasında kümelenen transkripsiyonel profiller ortaya çıkardı. İnsan cDC1’leri tarafından eksprese edilen PRR’ler ağırlıklı olarak Toll benzeri reseptör (TLR) 3’tür. Bunlar endozomlarda bulunur ve çift sarmallı RNA ve TLR8’i tanır. Ayrıca endozomlarda bulunur ve bakteriyel RNA ile memeli mitokondriyal RNA’yı tanır. TLR3 sinyaline yanıt olarak in vivo HCV’ye ek olarak cDC1, IFN-y olarak da bilinen büyük miktarlarda tip III interferon (IFN) üretir.
CDC1’ler, antitümör yanıtları için gerekli olan sitotoksik CD8+ T hücrelerinin çapraz sunumu ve aktivasyonu olarak bilinen bir süreç olan MHCI üzerinde eksojen Ag sunma yeteneklerinde diğer DC alt kümelerinden daha iyi performans gösterir. Özellikle, Ag’leri ölü veya ölmekte olan hücrelerden CD8+ T hücrelerine transfer etmek için özel bir yeteneğe sahiptirler.Bu, ölmekte olan ve ölmekte olan hücrelere maruz kalan aktin filamentleri ile ilişkili cDC1’deki Clec9a tarafından geliştirilmiştir. CDC1, CD4 yardımcı T hücrelerinin Thl farklılaşmasını indüklemede üstündür.
Geleneksel kök hücre 2 (cDC2)
Geleneksel olarak CD1c+ veya BDCA1+ DC’ler olarak bilinen insan cDC2, PBMC’lerin yaklaşık %1’ini temsil eder ve CD11c, CD11b, CD13, CD33, CD172a, HLA-DR ve CD45RO’nun ifadesi ile tanımlanabilir. Bu DC’ler ve moDC’ler arasındaki fenotipik benzerliklerin yanı sıra CD1c’nin B hücreleri ve diğer DC alt kümeleri üzerindeki ifadesi, bu alt kümenin tamamen ayrılmasını çok zorlaştırdı. Önceki çalışmalarda Bonafide CD1c’den monositleri dışlamak için CD64 kullanılmış olsa da, kan DC’leri CDCS’de bu işaretçinin düşük seviyelerini ifade eder ve hücre popülasyonlarını doğru bir şekilde ayırt etmek için kullanılamaz.
Son zamanlarda, tek hücreli RNA dizileme tekniklerinin kullanımı, insan cDC2 altkümelerini ayırt etmek için CLEC10A, FCGR2B ve FCER1A gibi ek yüzey fenotipik belirteçleri tanımlamıştır. Özellikle CLEC10A proteini, farklı türlerde ve dokularda cDC2’ler için bir cDC1 eşdeğeri CLEC9A belirteci olarak önerilmiştir. Bununla birlikte, farelerde farklı Clec10A formları bulunmuştur ve bunları türler arasında kullanırken dikkate alınmalıdır. İnsan cDC2 alt kümesindeki heterojenlik, CD5 veya CD32B’ye karşı CD163 ve CD36 kullanılarak belirlendi. CD5lo veya CD163, diğer cDC2 alt kümesinden daha fazla monosit ile klonal olarak ilişkilidir. CDC1 gibi, CD1c+ cDC2’ler de FL gerektirir ancak aynı zamanda geliştirme için IRF4 ve IRF8 transkripsiyon faktörlerine bağlıdır.
CDC2 DC’ler, TLR2’nin yanı sıra RIG-I gibi bir dizi sitozolik viral RNA sensörünü yüksek oranda ifade eder. Ayrıca önerilen farklı cDC2 altkümelerinin farklı PRR ifade modellerine sahip olduğu da görülmektedir. Örneğin, CD5hi cDC2, CD5lo cDC2 ve CD32B+cDC2 alt grubuna göre CD163+CD36+cDC2 alt grubundan daha yüksek TMEM173 seviyeleri ifade eder. Aktive edilmiş cDC2’ler, bir Th17 bağışıklık tepkisini indükleyebilir ve ayrıca yüksek seviyelerde IL-12p70 üretebilir ve potansiyel olarak Th1 farklılaşmasını indükleyebilir. Bununla birlikte, mevcut veriler, Th17’ye karşı Thl bazlı yanıtların sırasıyla CD5+ ve CD5lo cDC2 alt kümeleri tarafından bağımsız olarak yönlendirilebileceğini göstermektedir. İnsan cDC2’leri, inklüzyonlara çözünür Ag gösterebilir ve CD8+ T hücrelerini cDC1’lere benzer seviyelerde koruyabilir. Bununla birlikte, çapraz sunum mekanizması her iki alt küme arasında farklılık gösterir ve cDC2, ölü hücrelerden Ag’leri gösterme yeteneğine sahip değildir. İnsan cDC2 ayrıca CD4+ T hücrelerinin güçlü bir agonistidir.
kaynak:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10073291/
sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın