Normalde dolaşan kan dendritik hücrelerini (DC’ler) kullanan daha yeni klinik deneyler, hastalardan farklı DC alt kümelerini izole etmek için Miltenyi tarafından CliniMACS sistemine dönüştürülmüştür. İki faz I klinik çalışmasında, metastatik hormona dirençli prostat kanseri ve metastatik melanomda TAA peptidleri ile yüklenmiş tamamlanmış CD1c+ DC’ler (cDC2) kullanılmıştır. Bu çalışmada güvenlik ve immünojenisite de not edilmiştir. PDC’leri kullanarak çalıştığım başka bir faz, tümöre özgü CTL yanıtının yanı sıra IFN imzasının indüklenmesini bildirdi. Bu klinik deneyler, aşılama için yalnızca tek bir alt popülasyonu izole etmez.
Ek olarak, cDC2 ve pDC alt kümelerinden ve tek sarmallı RNA stimülasyonu gibi çift aktif olgunlaşma agonistlerinden oluşan kombinasyon aşılar kullanılır. Bununla birlikte, tümör aşılarında normal olarak dolaşan kan DC’lerinin kullanımında çeşitli zorluklar devam etmektedir. Yalnızca %0,03 PBMC içeren yeterli CD141+ cDC1 DC’leri izole etmek için bir metodoloji hala mevcut değildir. Mevcut ölü ve nekrotik Ag’yi geçebilme konusundaki üstün yeteneği nedeniyle alay etmek önemlidir. Ayrıca, yıllar içinde iyileşmesine rağmen, DC’lerin ex vivo olarak geçirdikleri süre, DC’nin yaşayabilirliğini ve işlevselliğini önemli ölçüde etkileyebilir. Bu aşıların kişisel doğası, hastaların bu tedavilere erişimini sınırlar. Otolog DC’lerin canlı olgunlaşmasının yanı sıra, DC aşılamaları için başka bir strateji de reseptörleri hedeflemektir. Bu, endojen hücre reseptörlerine özgü bir monoklonal Ab’nin (mAb), tümör Ag’lerini in vivo olarak doğrudan DC’lere iletmek için farklı DC alt kümelerine uygulanmasını içerir. Tümör Ag’leri, mAb’yi kimyasal olarak, genetik füzyonla veya nanopartiküllere ve lipozomlara bağlanarak hedefleyen DC’lere konjuge olur. Önemli olarak, bir poli I:C TLR3 agonisti gibi bir adjuvanın Ag iletimi ile birlikte uygulanması, farelerde gösterildiği gibi toleranstan ziyade immün primingi indüklemek için gereklidir.
Ayrıca, çapraz sunum yapan DC’lerin alt kümelerinin hedeflenmesi, CTL’leri etkinleştirme yetenekleri nedeniyle özellikle çekici olmuştur. CDC1’de yüksek oranda ifade edilen bir C-tipi lektin olan DEC-205, hedefleme üzerine Ag’yi görüntüleyebilir. Solid karsinomalı hastalarda tümör Ag, NY-ESO-1’e özgü hümoral ve hümoral tepkileri ortaya çıkarabilir. Bununla birlikte, DEC-205, CD1c+ DC’ler, pDC’ler ve monositler dahil olmak üzere, hedefleme özgüllüğünü ve etkinliğini etkileyebilecek diğer birçok hücre tipinde de ifade edilir. Buna karşılık, başka bir C-tipi lektin, Clec9a (DNGR-1 olarak da bilinir), spesifik olarak cDC1’de ifade edilir. Bu molekülü hedef alan stratejiler, bir adjuvan olmadan insan olmayan primatlarda yüksek bağışıklık tepkileri üretir. Bu klinik öncesi çalışmalara dayanarak, Clec9a’yı hedef alan aşıların klinik deneylere ilerlemesi bekleniyor.
Tümör mikro ortamındaki dendritik hücre
Tümör mikro ortamı (TME), tümöre sızan tümör hücrelerinin, stromal hücrelerin, miyeloid ve lenfosit bağışıklık hücrelerinin karmaşık bir yeridir. Bu nişin dinamik doğası, kanserin farklı türleri ve evrelerinin yanı sıra hastaların kendilerine göre değişir. CD8 sitotoksik T hücre infiltrasyonunun, metastatik melanom da dahil olmak üzere bir dizi kanserde kontrol noktası bloke edici tedavilerle daha iyi tedavi sonuçları ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, tümöre sızan DC’lerin (TIDC’ler) fenotipi ve rolü, muhtemelen TME içindeki DC’lerde araştırılan tutarlı belirteçlerin bulunmamasından kaynaklanmaktadır. Monositler ve varsayılan DC alt kümeleri arasındaki farkların olmaması nedeniyle daha az belirgindir. İmmünohistokimya boyama kullanılarak, birkaç çalışma daha önce TIDC’leri tanımlamak için CD1a ve S100 proteinlerini kullanmıştı.
Tümörler içinde bu hücrelerin daha yüksek yoğunluğu, melanom ve baş ve boyun kanserinde daha iyi klinik sonuçlarla ilişkilidir. Bununla birlikte, kolon, meme, mide, nazofaringeal, akciğer ve yumurtalık kanserlerinde bu ilişkideki tutarsızlıklar bildirilmiştir. Bildirilen bu tutarsızlıkları açıklayabilecek önemli bir faktör, DC’leri tanımlamak için kullanılan belirteçlerdir. Ayrıca DC aktivasyon işaretleri CD83 ve DC-LAMP, olgun DC’leri tanımlamak için kullanılmıştır, ancak CD83, tüm DC alt kümelerinde ifade edilmemiştir.
Göğüs adenokarsinomu hastalarında, olgunlaşmamış DC’lerin tümör içinde lokalize olduğu bulunurken, olgun CD83/DC-LAMP+ DC’ler tümörün periferik kenarlarında bulundu. Bazı çalışmalar, olgun DC’lerde intrauterin infiltrasyon ile daha iyi klinik sonuçlar arasında önemli ilişkiler olduğunu bildirmiştir. Örneğin yakın tarihli bir rapor, DC-LAMP hi hücrelerinin tümör stromasına kaydedilmesinin, yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde daha yüksek genel ve nükssüz sağkalım ile güçlü ilişkiler gösterdiğini buldu. Bununla birlikte, bu ilişki, bir dizi farklı kanser türü arasında da tutarsızdır.
Son zamanlarda, Kanser Genom Atlası (TCGA) programının kurulmasıyla birlikte bilim insanları, DC imzalarını geniş bir kanser yelpazesinin halka açık moleküler ve klinik veritabanıyla karşılaştırabildiler. BATF3, IRF8, CLEC9A ve FLT3 gibi DC’ye özgü genlerin, melanom ve meme kanseri olan hastalarda daha yüksek CTL skorları ve daha iyi genel sağkalım ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Ek olarak, kemokinler CXCL9, 10 ve 11 ve kemokin reseptörü CCR7’nin ekspresyonu ile pozitif korelasyonlar görülmüştür. Ek olarak, Broz ve arkadaşları meme kanseri, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom ve akciğer adenokarsinomunda intratümöral cDC1 türevli genler ile genel sağkalımda iyileşme arasında güçlü ilişkiler gözlemledi. Bu, göç eden cDC1 alt kümelerinin, tümörü boşaltan lenf düğümlerinde ve sitotoksik CD8+ T hücrelerinin hazırlanmasında çapraz sunum için gerekli olduğunu gösteren fare tümör modellerini destekler.
Son zamanlarda bildirilen veriler, tümör bölgelerine geleneksel DC sızmasının yararına işaret ederken, tümöre sızan pDC’ler ile kötü hayatta kalma prognozu arasındaki ilişki açıktır. Bu, pDC’nin neden olduğu toleransın ve IFN üretiminin bozulmasının immünojenik olmama inhibisyonuna katkıda bulunduğu düşünülen göğüs, baş ve boyun, yumurtalık ve akciğer kanserlerinde tarif edilmiştir. Gerçekten de murin çalışmaları, pDC’nin aktifleştirilmiş fenotipinin önlenmesinde ve IDO üreten ve toleranslı bir fenotipin teşvik edilmesinde tümör oluşturan TGF-β için bir rol önermektedir. DC işlevi veya infiltrasyon ile ilişkili olduğu gösterilen diğer TME faktörleri arasında anjiyogenez faktörü ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) yer alır.
Yüksek kan VEGF seviyeleri ayrıca kolorektal ve küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde azalmış kan cDC1 ve cDC2 ile ilişkilidir. VEGF tuzak reseptörü VEGF-Tuzağı’nın tedavisi, olgun DC’lerin oranını arttırır, ancak toplam sayıları veya DC hazırlama fonksiyonunu arttırmaz. CD34 ile farklılaşmış DC’lerde VEGF’nin neden olduğu DC’lerin inhibisyonuna dair doğrudan kanıtlar da rapor edilmiştir. IL-6, IL-10 ve TGF gibi diğer sitokinler de TME’de aşağı akış önleyici etkiler göstermiştir. Metastatik melanomlu hastalarda, tümör içinde daha yüksek aktive β-katenin sinyali, daha düşük cDC1 ve T hücre imzaları ile ilişkilidir. Ayrıca, yağ asidi sentazının ekspresyonu, yumurtalık, prostat ve mesane kanserlerinde CD11c+ DC’lerin imzaları ile ters ilişkilidir.
kaynak:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10073291/
sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın