"Enter"a basıp içeriğe geçin

Malign mezotelyoma (MM) ilaç tedavisi «YerelHaberler

Mezotelyoma, plevral, perikardiyal, peritoneal ve testiküler tunika vajinalisi kaplayan hücrelerden kaynaklanır. Mezotelyomalar, lokalize malign mezotelyomadan, mahallenin anatomik yapılarını istila eden ve uzaktan yayılabilen agresif metastatik malignitelere kadar değişir. Teşhis edilen tüm epitelyal tümörlerin %1’inden daha azını oluşturan nadir epitelyal tümörler, mezotelyomalar ve perikardiyal mezotelyomalardır. Mezotelyoma’nın peritoneal lokalizasyonu sadece plevral lokalizasyondan sonra ikinci sıradadır. Peritoneal mezotelyoma (PM), erkeklerde milyonda 0,6-3, kadınlarda milyonda 0,2-2 insidansı olan nadir bir hastalıktır. Tüm malign mezotelyomaların %30’unu oluşturan diffüz malign mezotelyoma (DMPM), semptomatik pleomorfizm ve uygun tanı koymada güçlük ile karakterizedir. Bu anlamda immünohistokimyasal inceleme, bu hastalığı periton kanserinden ayırmada çok önemli bir role sahiptir.

Mezotelyoma için birincil bakım

ECOG 0-2 olup cerrahiye uygun olmayan hastalarda tek tedavi olarak kemoterapi önerilmektedir. ECOG 3-4 olan hastalar için en iyi destekleyici bakım önerilir. Kemoterapi, ilerlemiş mezotelyomanın palyatif tedavisinde rol oynar ve semptomatik rahatlama ve hayatta kalmada fayda sağlar. Standart birinci basamak tedavi, pemetrexed veya ralterexed ile platin çiftlerine dayanır ve FDA onaylı tek rejim cisplatin/pemetrexed’dir. Bu kombinasyon, sisplatin/pemetreksed ile sisplatin monoterapisini karşılaştıran bir faz III çalışmasında araştırılmış ve 2.8 aylık bir sağkalım avantajı bulmuştur. Karboplatin, özellikle zayıf hastalarda, sağkalımda anlamlı bir fark ve daha iyi bir güvenlik profili olmaksızın, sisplatine bir alternatif olarak kullanılabilir.
Klinik deneyler, çeşitli ajanlar ekleyerek iyileştirme arar. Bununla birlikte, birkaç faz II çalışması, bevacizumab veya sunitinib gibi antianjiyojenik ajanların eklenmesiyle yapılan standart tedaviye göre iyileşme gösterememiştir. Bununla birlikte, bir faz III çalışması, bevacizumab almaya uygun hastalarda sisplatin/pemetrexed’i bevacizumab ile birlikte veya bevacizumab olmadan karşılaştırmıştır. Deneysel kol, 2.7 aylık bir fayda ile daha iyi bir hayatta kalma süresine sahipti. Bevacizumab kolunda daha fazla hipertansiyon, derece 3 proteinüri ve derece 3-4 tromboembolik olay vakası ile %62’ye karşı %71 ile deney kolunda derece 3-4 advers olaylar daha yaygındı. NCCN kılavuzları daha sonra kontrendikasyonu olmayan hastalarda idame için sisplatin/pemetrexed artı bevacizumab ve ardından bevacizumab önermektedir.

Mezotelyoma için ikinci basamak tedavi

İkincil ve yerinde bakımda tedavi seçeneklerinin eksikliği vardır ve henüz standart bakım gerektirmeyen önemli bir tıbbi ihtiyaçtır. Tek bir ajan olarak pemetrexed, en iyi destekleyici bakıma kıyasla sağkalımı iyileştirmede başarısız oldu. Ek olarak, vinorelbin birkaç küçük faz II çalışmasında yanıtlar açısından fayda göstermiştir. Hem immünoterapiler hem de hedefe yönelik tedaviler de değerlendirme aşamasındadır ancak onaylanmamıştır.
Standart ikinci basamak veya ileri tedavi olmadığında, hastaların klinik araştırmalara dahil edilmesi önerilir. Son veriler, kontrol noktası inhibitörlerinin, daha önce diğer ajanlar tarafından elde edilenden biraz daha yüksek bir yanıt oranıyla bu ortamda bir rolü olabileceğini düşündürmektedir. Kontrol noktası inhibitörleri, tümör bağışıklığını artıran programlanmış ölüm reseptörü-1’i (PD-1) hedefler. Hem nivolumab hem de pembrolizumab, PD-1 reseptörünü hedefler, ancak bu reseptör için test gerekli değildir.

İmmünoterapi ve hedefe yönelik tedaviler

T-hücre fonksiyonunun negatif düzenleyicileri olarak görev yapan bağışıklık kontrol noktalarını bloke eden antikorlar, sitotoksik T-lenfosit ilişkili antijen 4 (CTLA4) ve programlanmış ölüm 1 (PD-1) dahil olmak üzere bazı immünoterapiler MPM için test edilmiş veya klinik geliştirme aşamasındadır. ). Programlanmış ölüm ligandı 1 (PD-L1). Bununla birlikte, kullanımı için hala güçlü bir destek eksikliği var. İki randomize olmayan çalışma, daha önce anti-CTLA4 antikoru tremelimumab ile tedavi edilen mezotelyoma hastalarında ön aktivite kanıtı gösterdi. Ardından, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada mezotelyoma hastalarında tremelimumab incelenmiştir.
KEYNOTE-028 Çalışmasında, daha önce MPM-L1-pozitif PD ile tedavi edilen hastalar, 2 yıla kadar veya progresyon veya kabul edilemez toksisite doğrulanana kadar her 2 haftada bir 10 mg/kg pembrolizumab almıştır. 25 hastanın beşinde (%20) kısmi yanıt (%20 objektif yanıt oranı) ve 13 (%52) hastada stabil hastalık vardı. Ek olarak, ortalama 12,0 aylık yanıt süresiyle %95 GA: 3,7’ye ulaşılmadı. Daha önce tedavi edilmiş mezotelyomalı seçilmemiş hastalarda nivolumabı değerlendiren NivoMes çalışması, %28’lik yanıt oranları bildirdi. Önceden tedavi edilmiş mezotelyoma bulunan seçilmemiş hastalarda anti-PDL-1 antikoru avelumab ile ilgili JAVELIN çalışması, 17,1 haftalık medyan PFS ile %9,4’lük bir yanıt oranı bildirdi.
PD-L1 pozitif popülasyonda alt grup analizi (cutoff >%5), %14’lük bir yanıt oranı gösterdi. Genetik dizileme ile tanımlanan yeni MPM antijenlerini kullanan yeni aşı yaklaşımları da hayvan çalışmalarına dayalı erken klinik deneylerdir. Özetle, MPM’de PD-1 ve PD-L1’i hedefleyen monoklonal antikorlara ilişkin ön veriler, tek ajanlarla immünoterapinin, muhtemelen karmaşık biyolojisi nedeniyle bazı faydalar sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Radyasyon tedavisi

Radyasyona duyarlı bölgelere zarar vermeden ve iyi bir güvenlik profili sağlamadan tüm plevral yüzeye RT uygulamak çok zordur. Radyoterapi (RT), palyatif, adjuvan ve multimodal tedavinin bir parçası olarak çeşitli ortamlarda MM tedavisi olarak kullanılır. Ağrının, bronş tıkanıklığının veya hastalıkla ilişkili diğer semptomların giderilmesi için analjezik olarak kullanımını destekleyen güçlü bir kanıt yoktur. Ancak 1 x 10 veya 3 x 8 Gy gibi kısa süreli göğüs duvarı infiltrasyonlarında radyasyon dozunun amacına göre ayarlanması gerektiği anlayışı her zaman önerilebilir.

Ameliyat öncesi ve sonrası radyoterapi (RT)

Retrospektif çalışmalardan elde edilen yalnızca sınırlı kanıt vardır. Genel olarak, hastalığın karmaşık büyüme modellerinden dolayı hastalık kontrol oranı açısından sonuçlar zayıftı. Ek olarak, geniş alan boyutu ve bitişik hayati organlar nedeniyle güvenlik profili zayıftır. Yoğunluk modülasyonlu RT’nin (IMRT) uygulanması, bu sorunların birçoğunun üstesinden geliyor ve rezidüel tümör dokusunun uygun şekilde ışınlanmasına izin veriyor gibi görünmektedir. İlk sonuçlar adjuvan IMRT için özellikle umut verici görünse de, RT’nin rolünü daha iyi tanımlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Son çalışmalar, RT’nin hem lokal hem de toksik kontrol için önemini vurgulamıştır. Bu nedenle RT’nin uzman tavsiyesi ile özel merkezlerde yapılması önerilir.

İmmünohistokimya ve elektron mikroskobu

Tespit edilebilir invazyon yokluğunda malign mezotelyoma tanısı, invaziv hastalık yokluğunda sorunludur. Floresan in situ hibridizasyon (FISH) tahlili kullanılarak tespit edilen p16 INK4a’nın (CDKN2A) homozigot silinmesi ve immünohistokimya ile BAP1 ekspresyonunun kaybı, mezotelyomalar da dahil olmak üzere malign epiteloid proliferasyonlardan ayırt edilmesinde faydalı olabilir. Epitelyal membran antijeni (EMA), p53, GLUT1 ve IMP3 gibi diğer immünojenler, iyi huylu epitelyal proliferasyonlardan ayırt etmek için önerilir. Malign mezotelyoma, metastatik karsinomdan, özellikle de yalancı mezotelyoma büyüme paterni olan adenokarsinomlardan ayırt edilmelidir.
İmmünohistokimyanın rolü sarkomatoid mezotelyomaları sarkomlardan ve yumuşak doku sarkomlarından ayırır. Mezotelyoma sıklıkla büyük miktarlarda hyaluronik asit üretir, bu da demir mavisi veya kolloidal demir lekeleriyle gösterilebilir. Tümör hücresi sitoplazmasında musikarmin-pozitif veya periyodik asit-Schiff’in (PAS) berrak damlacıklarının varlığı, mezotelyoma teşhisini olası kılmaz. Ancak, nadiren miyozin varlığı nedeniyle tamamen göz ardı edilemez. Elektron mikroskobu mezotelyoma ve metastatik karsinom arasındaki ayırıcı tanıda önemli bir rol oynar. Bu, esas olarak, mezotelyomada adenokarsinomadan daha uzun ve daha ince olan tümör hücrelerinin apikal yüzeyindeki mikrovillusların görünümüne bağlıdır. Bazı immünoanalizler yaygın olarak bulunur ve mezotelyoma ayırıcı tanısında kullanılır, aşağıdaki gibidir:
Genellikle mezotelyoma ve metastatik karsinom olmak üzere her iki tümörde de bulunan epitel belirteçleri pankreatin, EMA ve bazal membran bileşenleridir.
• Yaygın olarak metastatik karsinomda ifade edilen ancak mezotelyomada ifade edilmeyen organla ilgili ve soy-spesifik belirteçler napsin A, PAX8, CDX2, p63/p40 ve GATA3’tür,
• Normalde metastatik karsinomda ifade edilen ancak mezotelyomada ifade edilmeyen belirteçler MOC-31, Ber-EP4, karsinoembriyonik antijen, B72.3, BG8, CD15, MUC4 ve claaudiu-4’tür.
• Normalde mezotelyomada ifade edilen ancak karsinomda ifade edilmeyen belirteçler kalretinin, WT1, Keratin 5/6, D2-40/podoplanin ve trombomodulindir.

Moleküler genetik özellikler

TP53 genindeki mutasyonlar nadirdir. Benign epitel bozuklukları ile malign mezotelyomaları ayırt etmek için kullanılan bir prob olan p16 INK4a’nın (CDKN2A) homozigot silinmesi mezotelyoma vakalarının %60-80’inde bulunur. CDKN2A delesyonu, bazı mezotelyoma vakalarında daha agresif bir seyir için potansiyel bir biyobelirteçtir. Malign mezotelyomada en yaygın tekrarlayan somatik mutasyonlar, tümör baskılayıcı görevi gören üç geni hedefler ve bu genler aşağıdaki gibidir:
• Sikline bağımlı kinaz 2A (CDKN2A) inhibitörü,
• BCRA1 ile ilişkili protein 1 (BAP1),
• Nörofibrin 2 (Merlin) (NF2),

Radyolojik tanı ve ayırıcı patolojik tanı

Ayırıcı tanı, psödoperitoneal miksoma, over tümörleri ve kolorektal kanserden peritoneal metastazlar gibi diğer peritoneal maligniteler ile yapılır. Psödomembranöz periton, periton boşluğunda jelatinimsi asit içeren veya içermeyen multifokal müsin salgılayan epitelyal birikintilerle karakterize, ekstraperitoneal tutulumun olmadığı nadir bir hastalıktır. İlk olarak Werth ve daha sonra Rokitansky tarafından 1942’de etiyolojisi açıklanamayan ölümcül bir durum olarak kabul edildi. Kadınlarda baskın olan over neoplastik hastalıkları, psödoperitoneal miksoma patogenezinin önemli bir kısmından sorumlu görünmektedir. Erkeklerde adenom (mukoza), apendiküler adenomların ve apendiküler adenokarsinomların ana tanımlayıcı nedenidir. Hemen hemen her birincil katı tümör, bir malignite odağıdır.
Psödoperitoneal miksoma durumunda, baskın tümör boyutu peritondadır ve birincil tümörün apendiks, yumurtalık veya diğer organlarda olması önemli değildir. Solunum yetmezliği ölüme neden olabilir Psödoperitoneal miksoma, peritonda etkileyici boyutlara ulaşabilen mukus jelatinimsi birikintilerin varlığını içerir. Bu durumun temeli, MUC2’nin varlığı gibi özel bir modele sahip spesifik bir mukus hücresi tipi gibi görünmektedir. Tedavinin amacı, tümörü ve jelatinimsi materyali çıkarmaktır. Psödomembranöz periton, apendiküler mukozanın en ciddi komplikasyonudur ve tümörün periton boşluğuna spontan veya iatrojenik implantasyonu sonucu gelişir. Apendiküler mukozanın gelişmesine bağlı peritoneal miksoma ve bazen psödomembranöz plevra nadirdir ve %6-8.8’ini oluşturur.
Genellikle apendiküler miksosele eşlik eden müsinöz psödomembranöz yumurtalık kistleri, yaşlı kadın ve erkeklerde psödomembranöz miksomatozisin önde gelen nedenidir, oysa orijini genellikle apendikstir. Patoloji, bağırsak fonksiyonunun kaybı, fistül oluşumu ve sonunda ölümle yavaş ilerler. En sık görülen komplikasyonlar bağırsak tıkanıklığı ve kanamadır. Apendiküler mesane kanserinin ekstraabdominal erüpsiyonu ile spontan kutanöz fistül oluşumu son derece nadirdir ve dünya literatüründe sadece dört vaka bildirilmiştir. Apendiks müsinöz kistik karsinomlu hastalarda spontan kutanöz fistül oluşumunun patogenezi belirsizdir, ancak bu komplikasyonun ortaya çıkmasının tümörün habis doğasından kaynaklandığı varsayılmaktadır. Apendiküler mukozası olan hastalar, vakaların yaklaşık %25’inde asemptomatiktir. Büyük lezyonlarda bile en yaygın şikayetler akut apandisite benzer şekilde sağ iliak fossada ağrı ve vakaların %50’sinde bariz tümör oluşumudur.

kaynak:
err.ersjournals.com/content/27/147/170098
cancer.gov/about-cancer/tedavi/drugs/mesothelioma

yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Diğer gönderilerimize göz at

[wpcin-random-posts]

İlk Yorumu Siz Yapın

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir