"Enter"a basıp içeriğe geçin

Lityum «YerelHaberler» koruyucu etkileri.

Alzheimer hastalığı (AD), 21. yüzyılın en büyük sağlık sorunlarından birini temsil etmektedir. Şu anda, dünya çapında 60 yaşın üzerindeki yaklaşık 50 milyon kişiye Alzheimer hastalığı teşhisi konmuştur ve tahmini rakam 2050 yılına kadar 130 milyondur.
Alzheimer hastalığının ana patolojisi, anormal tau protein fosforilasyonu ile ilişkili nörofibriler yumakların hücre içi birikmesini ve hücre dışı amiloid-beta (AP) plaklarının birikmesini içerir. Bu değişiklikler, semptomlar ortaya çıkmadan birkaç yıl önce bile mevcut olabilir. Bununla birlikte, son yıllarda, diğer bazı faktörlerin patojenik olabileceğine ve hastalık gelişiminde rol oynayabileceğine dair kanıtlar birikmektedir. Diğerleri arasında düzensiz glikojen sentaz kinaz 3 (GSK-3) aktivitesi, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, iltihaplanma ve oksidatif stresi içerir.
Son yirmi yılda, duygudurum bozukluklarında bu iyon için önemli mekanizmalar olarak lityumun koruyucu etkilerine dair kanıtlar birikmektedir. Bu etkiler, lityum ile tedavi edilen deneklerde serebral gri madde hacmindeki bir artışın yanı sıra, lityumun Alzheimer hastalığında iş başında olan bazı patojenik mekanizmalar üzerindeki potansiyel etkisi ile ilişkilidir. Alzheimer hastalığının patogenezi ve tedavisi ile ilgili olabilecek lityumun bu nörobiyolojik mekanizmaları, lityumu bu hastalıkta terapötik bir ilaç olarak kullanılmaya aday hale getirir.
Son on yılda, içme suyundaki lityum konsantrasyonu çalışmaları da dahil olmak üzere çoğu epidemiyolojik çalışmada lityum kullanımı ile demans arasında negatif bir ilişki gösterilmiştir. Bipolar bozukluğu olan hastalarda lityumun koruyucu etkisi, Moore ve ark. Bu, 2000 yılında başlayan beyin görüntüleme çalışmalarına yansıdı. The Lancet’e yazdığı bir araştırma mektubunda, insan beynindeki gri maddede lityum kaynaklı bir artış olduğunu öne sürüyor. O zamandan beri bu konuda birçok çalışma yayınlandı. Prefrontal korteks, anterior singulat ve hipokampus, beyin yapılarının en çok kısa veya uzun süreli lityum tedavisinden etkilendiğini göstermektedir. Bu konuyla ilgili kesitsel ve ileriye dönük çalışmaların sonuçları yakın zamanda Hajik ve Weiner tarafından gözden geçirildi.
Kesitsel çalışmalar arasında en yaygın model, halihazırda lityum ile tedavi edilen hastalarda, halihazırda lityum kullanmayanlara kıyasla daha büyük gri madde hacimleriydi. Lityum tedavisi ile artan gri madde hacmi arasındaki ilişkiler, ruh hali durumu ve prognoz alt tipinden bağımsız olarak bildirilmiştir. Çalışmalar, lityum alan bipolar bozukluk hastalarının, lityum almayan hastalardan daha büyük hipokampal hacimlere sahip olduğunu ve sağlıklı kontrollerle karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir.
Prospektif bir çalışmada, Monkul ve ark. 4 hafta boyunca terapötik dozlarda lityum alan sağlıklı deneklerde voksel bazlı morfometri analizi gerçekleştirdiler. Sağ ve sol dorsolateral prefrontal kortekste ve sol ön singulat bölgede gri maddede önemli bir artış bulmuşlardır. Yocel ve arkadaşları, 2 aya kadar ve 2-4 yıl süreyle lityum alan iki uçlu bozukluk hastalarında her iki grupta da hipokampal hacimde iki taraflı artışlar gösteren bir nörogörüntüleme çalışması yürütmüştür. Moore ve ark. 9 yıl önce yayınlanan bulgularını genişleterek, 4 haftalık lityumdan sonra bipolar depresyonu olan kişilerin prefrontal korteksindeki toplam gri madde hacmindeki artışın yalnızca lityuma yanıt verenlerde anlamlı olduğunu buldular.
Valproat, karbamazepin ve antipsikotiklerle bipolar bozukluğu olan hastalara verilen lityumu karşılaştırmak için nörogörüntüleme çalışmaları da yapılmıştır. Liu ve ark. Lityum veya valproat ile tedavi edilen 22 BD hastası da dahil olmak üzere lityum grubunda maksimum etki 10-12 olacak şekilde gri madde arttı. Tedavinin 16. haftasında hala belirgindir. Bu artış aynı zamanda pozitif bir klinik tepki ile de ilişkilendirilmiştir. Öte yandan, valproat ile tedavi edilen hastalarda gri madde hacminde önemli bir değişiklik görülmedi.
Germana ve ark. Remisyonda olan ve lityum, valproat, karbamazepin veya antipsikotiklerle uzun süreli profilaksi alan 74 bipolar hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, bazı beyin yapılarında (sağ anterior subgenual singulat girus, sol postgenik girus, hipokampus) gri madde hacminin arttığını bulmuşlardır. amigdala-insula kompleksi) diğer tüm tedavilerde farmakolojik tedavilere göre daha yüksektir.
Bu nedenle, lityum alımının hem sağlıklı deneklerde hem de Behçet hastalığı olan hastalarda beyin gri madde hacminde bir artışa yol açabileceğini öne süren makul kanıtlar vardır ve bu, klinik düzeyde koruyucu etkisi ile ilişkili olabilir. Bunun tekrarlanan doğruluğu, herhangi bir ruh hali dengeleyici ilaçta gösterilmemiştir. Artışın mekanizması net değil. MRG değişiklikleri muhtemelen lityumun doku hidrofilikliği veya manyetik özellikler üzerindeki etkisiyle ilgili değildir. MR spektroskopi çalışmaları, lityum tedavisi ile nöronlarda artan lokalize N-asetil aspartat arasında bir ilişki gösterdiğinden, bu, lityumun nöronlar üzerinde bir etkisi olduğunu gösterebilir ve nöronlarda, dendritik dallanmada veya nötrofillerde bir artışı içerebilir.
Birkaç biyokimyasal hedef, lityumun Alzheimer hastalığında potansiyel hastalık değiştirici tedavisi ile ilgili olabilecek nörotrofik ve nöroprotektif etkisinde bağlantılıdır. En önemlileri arasında nörotrofinlerin artan ekspresyonu [esas olarak beyinden türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF)], glikojen sentaz kinaz 3 (GSK-3) inhibisyonu, fosfatidilinositid (PI) adım modifikasyonu, protein kinaz C inhibisyonu. (PKC) ve B-hücreli lenfoma 2’nin (Bcl-2) artan ifadesi. Bu tür etkilerin bir sonucu olarak lityum, yetişkin beyninde nörojenezi teşvik ederek ve hücre ölümünü (apoptoz) inhibe ederek hücre sağkalımını arttırır.
BDNF, sinir büyüme faktörü (NGF) ve nörotrofin-3 (NT-3), NT-4, NT-5 ve NT-6 ile birlikte nörotrofin ailesine aittir. Bu neurofeedback, nöronların hayatta kalmasında ve işlevinde önemli bir rol oynar. BDNF, örneğin glutamat, gama-aminobütirik asit, dopamin ve serotonin gibi çeşitli nörotransmitterlerin aktivitesini düzenler. Deneysel çalışmalar, lityumun BDNF sistemini güçlendirdiğini göstermiştir. Klinik çalışmalarda, lityum tedavisi BDNF’nin kan seviyesini yükseltir.
GSK-3, diğerlerinin yanı sıra hücre apoptozu dahil olmak üzere bir dizi hücresel süreci düzenler ve GSK-3’ün inhibisyonu, bir antiapoptotik etkiyi indükler. GSK-3 ayrıca Alzheimer hastalığında ana patolojik süreç olan amiloid proprotein metabolizmasında ve tau protein fosforilasyonunda anahtar bir enzimdir. Lityum, GSK-3 aktivitesini inhibe eder ve bunun için kanıtlar, çeşitli deneysel paradigmalar kullanılarak son yirmi yılda birikmektedir.
Bu nedenle GSK-3, lityumun en önemli terapötik hedeflerinden biri olarak kabul edilebilir ve GSK-3’ü inhibe etmesi, duygudurum bozukluklarında terapötik etkisi için birincil bir mekanizma oluşturabilir. Deneysel çalışmalarda, lityumun sıçan nöron kültürleri kullanılarak GSK-3 mRNA’yı azalttığı gösterilmiştir. Nörofibriler patolojiye sahip tau mutant transgenik farelerde lityum, Alzheimer hastalığının birincil yetişkin modeli olan Drosophila’da nörofibriler yumakların gelişimini geciktirir ve lityum-amiloid-beta patolojisini iyileştirir. Her iki etkinin de GSK-3’ün lityum inhibisyonu ile elde edildiği düşünülmektedir. GSK-3’ün lityum tarafından inhibisyonu ile ilgili olarak, bu iyonun otofajinin düzenlenmesi üzerindeki etkisine de dikkat edilmelidir; Sinyal yolu, rapamisinin memeli hedefine (mTOR) bağlanır.
PI yolu, çoklu nörotransmitterlerin eyleminde yer alan sinyal iletim mekanizmalarında yer alır. Lityum, bu yolu önemli ölçüde etkileyerek, duygudurum bozukluklarında birincil terapötik mekanizma olarak lityum etkisinin inositol tükenmesi hipotezine yol açar. Lityum inositol monofosfataz (IMPase) ve PI yolunun diğer birkaç aşaması inhibe edilir. Lityumun PI yolu üzerindeki etkisi, mTOR’dan bağımsız bir yol aracılığıyla otofajinin güçlenmesi ile de ilişkilidir.
Protein kinaz C (PKC), birçok nörotransmiterin ve diğer hücresel mekanizmaların eyleminde yer alan PI yolu ile ilişkili bir enzimdir. Lityumun, hücre içi sinyal iletiminin düzenlenmesine ve nöroplastisitenin artmasına katkıda bulunabilecek PKC aktivitesini inhibe ettiği bulunmuştur.
Bcl-2, apoptozu inhibe ederek hücresel esneklik ve plastisitede önemli bir rol oynayan bir proteindir. Deneysel çalışmalar, lityum tedavisi ile beyinde Bcl-2’nin arttığını göstermiştir. Bcl ile ilişkili atanojenin (Vaka 1) lityum tarafından artan ekspresyonu, antiapoptotik etkiyi artıran glukokortikoid reseptörünün nükleer translokasyonunu bozar.
Morris ve Burke, mitokondriyal fonksiyon, kalsiyum homeostazı, iltihaplanma, glial hücre aktivasyonu, glutamat uyarılması ve oksidatif stres üzerindeki etkiler gibi Alzheimer tedavisinde önemli olabilecek bazı ek lityum etki mekanizmaları önerdiler. Bu süreçlerin çoğu, yukarıda açıklanan mekanizmalarla ilişkilidir.
Lityum, insan beyin dokusunda mitokondriyal fonksiyonda önemli bir artışa neden olur ve bu etkinin ana faktörleri GSK-3’ün inhibisyonu ve mTOR’un aktivasyonudur. Bu katyon ayrıca beyin mitokondrisini kalsiyum akışının zararlı etkilerinden duyarsızlaştırır ve mitokondride Bcl-2 seviyelerini yükseltir. Mikroglia’nın kronik aktivasyonu ile birlikte periferal ve nöronal inflamasyon, Alzheimer hastalığının ilerlemesinin önemli bir bileşeni olduğundan, lityumun inflamatuar yanıtta yer alan çeşitli yönleri iyileştirebileceğine dair kanıtlar vardır.
Bunlar, mikroglia tarafından tümör nekroz faktörü alfa ve interlökin-1 beta oluşumunu içerir ve bu etki, GSK-3’ün inhibisyonu yoluyla sağlanır. Lityum ayrıca mikroglia’nın kronik aktivasyonunun bir sonucu olarak glutamat nörotoksisitesinin gelişmesine karşı koruyucu bir etki gösterir ve bu etki BDNF’nin bir yukarı regülasyonundan kaynaklanır. Klinik ortamlarda lityum, katalaz ve süperoksit dismutaz gibi oksidatif stres belirteçlerinde azalmaya yol açar.

kaynak:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063497/#:~:text=%20experimental%20and%20clinical%20models,regulation%20of%20mitocondrial%20function%2C%20and
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29400298/
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cn5000309

yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Diğer gönderilerimize göz at

[wpcin-random-posts]

İlk Yorumu Siz Yapın

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir