SNHL’li bebekler ve çocuklar arasında %23-50, Corti Organının gelişimini olumsuz etkileyen bir gen mutasyonundan kaynaklanır. (connexin 26 mutasyonu, Waardenburg sendromu, Usher sendromu, mitokondriyal bozukluklar, vb.) Diğer neden, genellikle prematürite, enfeksiyon (utero veya postpartum), aşırı gürültü veya ototoksik ilaçlara maruz kalma ile karakterize edinseldir.
Preklinik ve klinik çalışmalarda, akut patolojik nörolojik yaralanmalardan (inme, travmatik beyin yaralanması, omurilik yaralanması, vb.) sonra mezenkimal progenitör hücrelerin intravasküler verilmesi çok umut vericidir. Ek olarak, sınırlı hayvan ve insan verileri, progenitör hücre tedavisinden sonra memeli kokleasının onarımının mümkün olduğunu göstermektedir. Bu erken sonuçlar, SNHL için protetik tedaviye dönüştürülebilirse, işitme (re)habilitasyonda dönüştürücü bir ilerleme olabilir.
SNHL tedavisinde kök hücrelerin etkinliği
görüntü açıklaması
Mezenkimal progenitör hücreler kullanılarak yapılan hayvan çalışmaları, deneysel olarak sağır hayvanlarda ilginç sonuçlar vermiştir. Kanamisin ve gürültü ile deneysel olarak tasarlanmış NOD-SCID farelerini kullanan Revoltella ve ark. insan göbek kordonu kanından elde edilen CD-133+ hücreleri ile intravenöz tedaviden sonra işitsel işlevde bir iyileşme bildirdi. Bazı kordon kanı kök hücrelerinin kokleaya ulaştığı gösterilmiştir. Aynı grup tarafından yapılan bir sonraki çalışmada, Bettini ve ark. Kemik iliği veya yağ dokusundan türetilen mezenkimal kök hücrelerle tedavi edilen kanamisin ile tasarlanmış NOD-SCID fareleri üzerinde araştırma yapıldı.
Her iki hücre tipi de hasarlı sıçan kokleasına aşılanarak hasarlı duyusal yapıların yenilenmesini sağlar. Salyangozda birkaç insan-fare füzyon hücresi bulundu, ancak tüylü hücrelerde bulunamadı. Veriler, insan CSC’lerinin doğrudan kayıp hücrelerin yerini almadığını, bunun yerine rejeneratif potansiyellerini birincil olarak parakrin etkiler yoluyla uyguladığını göstermektedir. SNHL kobay modelini kullanan Choi ve ark. insan göbek kordonu kanından elde edilen mezenkimal kök hücrelerle tedavi edilen hayvanların kokleasında fizyolojik ve anatomik iyileşme göstermiştir.
Bozulmaya bağlı işitsel emisyonlar (DPOAE’ler) ve işitsel beyin sapı tepkisi (ABR) eşikleri, tedavi edilen kobaylarda 40-50 desibel (dB) azaltıldı. Ek olarak, tedavi edilen hayvanlar, kontrol hayvanlarına kıyasla hem saç hücrelerinde hem de spiral ganglion hücrelerinde bir artış gösterdi.
SNHL tedavisinde kök hücrelerin etkinliğine dair klinik kanıtlar
Dacosta ve diğerleri. mukopolisakkaridozlu hastalarda miyelektomi sonrası kordon kanı transplantasyonunun SNHL üzerindeki etkisini bildirmiştir. Mukopolisakkaridozlar (MPS), glikozaminoglikozitlerin (GAG’ler) parçalanmasından sorumlu enzimlerden birinin eksikliğinin olduğu bir grup lizozomal depo hastalığıdır. GAG’ın hücrelerde kademeli olarak birikmesi doku ve organ yaralanmalarına yol açar. MPS’li hastaların çoğunda mikst işitme kaybı vardır. MPS ilerledikçe, GAG’lar nazofaringeal dokularda birikerek sonunda Östaki borusu işlevine müdahale eder ve kronik orta kulak iltihabına neden olur. MPS tip 1 ve 2 sıklıkla SNHL geliştirir ve MPS ile ilişkili SNHL’nin kesin etiyolojisi belirsizdir. Bununla birlikte, koklea veya koklear sinirde GAG birikmesine sekonder kazanılmış hasara karşı SNHL’de konjenital genetik hasar olabilir.
Hematopoietik kök hücre nakli, MPS’de metabolik ve nörolojik fonksiyonda uzun vadeli iyileşme gösterdiği gösterilen tek tedavidir. DaCosta serisinde 30 hastanın 26’sında MPS 1 ve 2 vardı. Kemik iliği naklinden sonra ABR tıklama eşiği ortalama 19 dB arttı ve 30 hastanın 20’sinde sensörinöral işitmede iyileşme görüldü. SNHL üzerindeki etki en çok kemik iliği nakli yapılan 25 aylıktan küçük çocuklarda belirgindi. Transplantasyon için kullanılan kordon kanı allojenikti ve MPS mutasyonlarının hiçbirini taşımadı.
SNHL kordon kanı tedavisi
Bir faz I çalışmasında, 6 yaşından küçük 11 çocuğa, ciddi ila çok ileri derecede kalıtsal olmayan SNHL, intravenöz olarak kordon kanının mononükleer fraksiyonu ile tedavi edildi. Denekler, bankanın hasta e-posta portalı aracılığıyla özel bir kordon kanı bankasından, kordon kanı kayıtlarından alındı. Hastalar tedavi öncesi ve tedaviden 1, 6 ve 12 ay sonra değerlendirildi. Değerlendirmeler arasında fiziksel ve nörolojik muayeneler, konuşma ve dil patolojisi testleri, odyolojik değerlendirmeler, difüzyon tensör görüntüleme (DTI) ve 3 Tesla MRI testleri ve laboratuvar testleri yer almaktadır.
Çalışma sırasında önemli bir olumsuz olay meydana gelmedi. On denek, deneme süresince konuşma ve dil patolojisi testi puanlarında beklenen bir iyileşme yaşadı. Gelişmekte başarısız olan tek denek olan çalışma, zorla amplifikasyona bağlı kalmadı ve işitsel sözlü konuşma dili terapisini önerdi, bu da bu savunmasız popülasyonda konuşma dili terapisinin önemini gösterdi. Tedavi edilen 11 deneğin yaklaşık 5’i ABR eşiklerinde, ölçülen üç frekansta tedavi grubunda istatistiksel anlamlılığa ulaşan iyileşme yaşadı. ABR eşiğindeki iyileşme 15 ila 20 dB arasında değişmektedir.
VIII. kranial sinir (vestibüler koklear sinir) boyunca sinyallerin iletilmesinin gecikmesinde iyileşme yönünde bir eğilim vardı. Hem ABR eşiklerindeki hem de CN VIII yanıt süresindeki gelişmeler, 1 aylık takip testinde belirgindi ve 12 aylık çalışma süresi boyunca kalıcıydı. Gecikmelerde hızlı ve kalıcı bir değişiklik beklenmemektedir.
SNHL için hUCB tedavisinden önce (solda) ve sonra (sağda) yanıt veren bir öznenin 4000 Hz’de (aşağıda) temsili sonogramları (üstte) ve ABR kayıtları. Davranış testindeki (odyogram) iyileştirmeler, ABR (fizyolojik) kayıtlarındaki değişiklikleri eşleştirir. 12 aylık kordon kanı tedavisinden önce ve sonra toplanan 3T MRI verileri kullanılarak ABR eşikleri, tedaviden sonra ABR eşikleri değişmeyen deneklerle karşılaştırıldı.
DTI, beyaz cevher yolu bütünlüğünün ve miyelinasyonun bir belirteci olan kısmi kontrastı (FA) ölçer. Cevap veren deneklerde işitsel yollar boyunca gelişme eğilimindedir. FA’daki değişiklikler en açık şekilde birincil işitsel korteks olan Heschl’s gyrus’un beyaz maddesinde görülür.
Pediatrik SHNL için kordon kanı mononükleer tedavisinden sonra Heschl girusunun ilgi alanlarında yanıt veren (mavi) ve yanıt vermeyen (turuncu) denekler arasındaki ortalama kısmi varyansın grafiksel bir temsili çizilmiştir. Veriler, yanıt veren deneklerde kısmi varyansta bir artış gösterirken, yanıt vermeyenlerde değil. Kısmi anizotropide bir artış, gelişmiş beyaz madde yolu bütünlüğünü ve muhtemelen birincil işitsel korteksin onarımını gösterir. Bu deneyim, otolog intravenöz kordon kanı tedavisinin koklear onarımı kolaylaştırabileceği kavramını desteklemektedir. Veriler ayrıca progenitör hücre tedavisinden sonra işitsel yolun tam restorasyonunun gerçekleşebileceğini göstermektedir.
Olası etki mekanizmaları
Sınırlı olmasına rağmen, mevcut veriler progenitör hücre tedavisinin koklear tüylü hücrelerin doğrudan değiştirilmesine yol açmadığını, bunun yerine dahili onarım aparatının çalışmasına izin verdiğini göstermektedir. Sistemik olarak hareket eden kök hücrelerin immünomodülatör etkisi ve koklear stroma ve muhtemelen koklear kök hücrelere ulaşan ve bunlarla etkileşime giren mezenkimal kök hücrelerin lokal etkisi tüylü hücre replasmanını kolaylaştırabilir. Kan-beyin ve kan-labirent bariyerlerini aşan ve doğrudan beyin dokusuyla etkileşime giren MSC’leri içeren benzer bir süreç, işitsel yoldaki beyaz cevher yollarının onarımını ve yeniden düzenlenmesini kolaylaştırabilir.
Bazı tecrit edilmiş mezenkimal progenitör hücreler kan-beyin bariyerini geçip kokleaya ulaşırken, çoğunluğu ulaşamaz. Mezenkimal kök hücreler, periferik arteriyollerin çoğundan daha büyük hücre çaplarına sahip olduklarından, hapsolmuş mezenkimal kök hücrelerin çoğu, infüzyondan birkaç dakika sonra akciğerlerin kılcal damarlarında bulunur. Hem insanlarda hem de hayvanlarda, bu hızlı pulmoner dekompresyon akciğerlerden gözlendi ve takip eden saatler ve günler arasında karaciğer ve dalakta birikti.
CSC’ler alıkonulduklarında dolaşımdaki sitokinlerde ve bağışıklık sistemi fenotipinde belirgin bir değişikliğe neden olur. Spesifik olarak, insan MSC’leri enfeksiyon bölgesine göç edebilir ve dokuya özgü progenitör hücreleri, sitokinleri, immün modüle edici enzimleri, kodlayıcı ve kodlayıcı olmayan RNA’yı ve büyüme faktörlerini toplayabilir. CSC’lerin doğuştan gelen ve kazanılmış bağışıklık tepkilerini modüle eden moleküller salgıladıkları da bilinmektedir. Bu salgılanan moleküller, antijen sunan dendritik hücrelerde monositlerin olgunlaşmasını engeller.
Makrofaj fenotipinde M1’den M2’ye kaymayı teşvik eder, B ve T lenfositlerinin çoğalmasını ve aktivasyonunu inhibe eder ve düzenleyici T lenfositlerinin klonal genişlemesini destekler. Bağışıklık sisteminin bu sistemik değişimi, sistemik bir parakrin etki yoluyla onarımı kolaylaştırabilir. Benzer şekilde, daha önce tanımlanan stromal kök hücrelerin koklear destek hücreleri ile füzyonu da koklear desteğin veya koklear kök hücrelerin tüylü hücrelere farklılaşmasına izin verebilir. Rejenerasyonun epigenetik düzenlemesi, son zamanlarda saç hücresi değişimi için potansiyel bir yol olarak ortaya çıkmıştır.
Heschl’in girusunda yer alan gelişmiş FA, işitsel korteksin görsel olarak sesten yoksun kaderinden orijinal işitsel işlevine iyileşmesini temsil ediyor olabilir. Bu iyileşmenin koklea, spiral ganglion, kranial sinir VIII ve işitsel yolların beyaz cevher yollarının onarımından kaynaklandığı görülmektedir. Tüm bu onarımlar intravenöz mezenkimal kök hücre tedavisi ile kolaylaştırılabilir.
SNHL, kronik bir duyusal bozukluk ve dünya çapında önemli bir halk sağlığı sorunudur. İşlenmemiş sesin yoksunluğu, işitsel yolların kalıcı olarak yeniden düzenlenmesine yol açar, bu da konuşma dilinin gelişimini önce engeller, sonra da engeller. Mevcut tedaviler, hasarlı kokleanın işlevini iyileştirir ve şu anda herhangi bir telafi edici tedavi mevcut değildir.
Hem preklinik hem de klinik veriler, progenitör hücre tedavisinin memelilerde koklear onarıma yol açabileceğini göstermektedir. Ek olarak, çok sınırlı veriler, onarım sürecinin kokleadan işitsel yollara ve işitsel kortekse kadar uzanabileceğini düşündürmektedir. Bu gelişen araştırma alanı, kalıtsal olmayan SNHL için onarıcı tedavinin geliştirilmesine izin verebilir.
kaynak:
https://www.researchgate.net/publication/336154467_Progenitor_Cell_Therapy_for_Sensorineural_Hearing_Loss_in_Infants
https://www.semanticsscholar.org/paper/Progenitor-Cell-Therapy-for-Sensorineural-Hearing-Baumgartner-Seidman/0f2726f40bc24199669e42a8797b5a9ecd500178
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın