Doğumda meydana gelen genetik olmayan (kazanılmış) malformasyonların en önemli iki nedeni rahmin teratojenik ajanlara maruz kalması veya enfeksiyonlardır. Bu tür ajanlara fetal yanıt ve duyarlılık değişir ve etkileri intrauterin maruziyetin tipine, zamanlamasına ve süresine bağlıdır. Bu tür maruz kalmanın nihai sonuçları, organ sistemindeki anormallikler olabilir; Bu durum organların büyümesinde, işlevinde ve gelişmesinde sapmalara ve hatta ölüme yol açabilir.
Hızlı hücresel farklılaşma ve göç ile karakterize edilen organogenezisin gelişim aşaması en savunmasızdır çünkü aktif olarak bölünen hücreler, zarar verici ajanların olumsuz etkilerine karşı oldukça savunmasızdır. İmplantasyon öncesi embriyonik aşamadaki teratojenik etkiler, gebe kaldıktan sonraki ilk iki haftada başarısız olabilir ve kusurlu fetüsün uterus implantasyonu başarısız olabilir. Hamilelik, doğum kusurları olasılığını ortadan kaldıran tespit edilemeyen bir düşükle sonuçlanacağından, tamamen veya hiç oluşmayabilir.
Doğumsal anomaliler, tedavisi zor olan sağlık sorunlarıdır. Yüksek tedavi maliyetleri oluştururken aileye ve topluma çok büyük maddi ve manevi yük getirebilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) 2010 yılında 193 ülkede yaptığı konjenital malformasyon araştırmasına göre, 3.1 milyon yenidoğan ölümünün 270.000’i konjenital anomalilere bağlı olarak bildirilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri’nde, doğum kusurlarıyla doğan bebeklerin %3-5’inin %2-3’ü, intrauterin (IU) yaşamları sırasında çevresel veya iyatrojenik teratojene maruz kalmaya bağlanabilir, ancak teratojenik anomalilerin çoğu önlenebilir.
teratojenik ajanlar
Teratomlar, fetal yaşamda doku ve organ oluşum aşaması olan 3-8 haftalık organogenez döneminde karşılaşıldığında büyük doğum kusurlarına neden olabilir. İlk iki hafta fetal dönemde maruz kalındığında minör morfolojik ve fonksiyonel bozukluklar meydana gelebilir. Birden çok faktör etkilerini göstermek için teratojenik bir rol oynar; bunlar kavramın genetik özellikleri, maruziyetin dozu ve süresi ve suçlu ajanın etki mekanizmasıdır. Teratojenler esas olarak hücrelerin biyokimyasal metabolizmasını bozarak ve hücre ölümüne yol açan kan dolaşımını bozarak çalışırlar. Temel besinleri yok edebilir ve tüketebilirler, enzim aktivitelerini inhibe edebilirler, bölünmeyi bozabilirler, nükleik asitlerin fonksiyonlarına müdahale edebilirler ve membran fonksiyonlarını, ozmolar homeostazı ve enerji üretimini bozabilirler.
Teratojenik maddelere yanıttaki genetik farklılıklar belgelenmiştir ve toksik maddelerin atılmasında yer alan enzimlerin aktivitelerindeki genetik polimorfizmlerden kaynaklanabilir. Putlaştırılan hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, farklı türler arasında olduğu kadar aynı tür içinde de teratojenik hasara duyarlılık açısından farklılıklar bulmuştur. Fetal hidantoin sendromu fenitoine (PTN) maruz kalan fetüslerin %5’inde saptanır ve bu fetüslerin yaklaşık %30’unda bazı konjenital anomaliler görülürken yarısından fazlası teratojenik etki göstermez. Aspirin, kortikosteroidler ve bazı vitaminler farelerde ve sıçanlarda teratojeniktir, ancak insanlarda değildir. Yarık damak ve yarık dudak, doğuştan gelen farelerde daha yaygındı.
eczacılığa ait
İlaçlar gebeliğin sonucunu doğrudan etkileyebileceği gibi, fetüsün şekil bozukluğuna veya ölümüne de neden olabilir. Anneden plasenta boyunca besin ve oksijen transferini bozarak fetal gelişimi bozabilir. Fetal kan akışını azaltabilir ve erken doğuma yol açan erken uterin kas kasılmalarını başlatabilir. İlaçlar, gen kodlayan proteinlerin rahim içi gelişiminde rol oynayabilir, böylece embriyonik gelişimi olumsuz etkileyen transkripsiyonel düzenleme sinyallerini değiştirebilir. İlaçlar etkilerini hücre gelişiminin farklı aşamalarında, yani üreme, proliferasyon, gen ekspresyonu, sinyal iletimi, apoptoz ve hücre göçü gibi gösterebilirler.
fenitoin;
Fenitoin (PTN) fetüs toksisitesinin kesin patogenezi net olmamakla birlikte, bazı olası mekanizmalar öne sürülmüştür. Fenitoin, sodyum (Na) ve kalsiyum (Ca) kanallarını inhibe ederek bir zar stabilizatörü görevi görür, bunun sonucunda serbest radikaller salınır ve endotel hasarı, miyokardiyal depresyon, bradikardi ve sonuç olarak fetal hipoksiye neden olur. Bununla birlikte, sitokrom P450’nin aktivasyonunu indükleyerek karaciğerde epoksitler, folat ve K vitamini metabolizması tarafından sağlanan teratojenik serbest radikallerin salınmasına yol açar. Fenitoin, valproik asit (VPA) ve vigabatrin gibi diğer antiepileptikler gibi, fetüste kardiyomiyopati ve ventriküler septal defektlere yol açabilen karnitin eksikliğine neden olur.
Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) geninde mutasyon olan kadınlardan doğan bebekler, protein ürünleri fenitoin veya metabolitlerinin metabolizmasını tehlikeye attığı için fetal hidantoin sendromu geliştirme riski yüksektir. Fenitoinin ara metabolitleri olarak salınan serbest radikaller, ribonükleik asit (DNA), proteinler ve lipidlere bağlanarak nöronal gelişimi olumsuz etkiler. PTN ile ilişkili anomalilerin sunumundaki geniş çeşitlilik, serbest radikal oluşumu, ilaç klirensi ve onarım mekanizmasındaki genetik farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir. Anne karnında fenitoine maruz kalan bebeklerin yaklaşık %5-10’unda fetal hidantoin sendromu, yaklaşık üçte birinde inkomplet klinik sendrom görülebilir. Fetal hidantoin sendromu aşağıdaki gibi ayırt edici özelliklere sahiptir:
mikrosefali,
kraniyofasiyal anomaliler,
aşırı boşluk,
burun kökü basık,
petuzlar,
geniş ağız,
Yarık damak veya yarık dudak.
• Kalp kusurları.
genitoüriner sistemin malformasyonları,
hipoplastik distal falankslar ve tırnaklar,
Bu antiepileptik serum folik asit düzeylerini düşürdüğü için nöral tüp defekti (NTD) gelişme riski de artar.
Valproik asit
Doza ve süreye bağlı olarak, rahimde VPA’ya maruz kalmak, yenidoğanlarda konjenital malformasyon insidansını 2-16 kat artırabilir. VPA’nın fetüs üzerindeki teratojenik etkileri genellikle ilacın 1000 mg/gün’den daha yüksek dozlarda anne tarafından alınmasından kaynaklanır. Ancak 500 mg/gün gibi daha düşük dozlarda yan etkiler görülebilir. Bir çalışmada, 1 yıl boyunca 700 mg/gün’ün altındaki dozlarda maternal ilaçlarla fetal VPA’ya maruz kalan majör konjenital malformasyonların oranı %6 idi. Ancak dozlar 700 ile 1500 mg arasında olduğunda %10’a, 1500 mg’ın üzerinde olduğunda ise %24’e yükselmiştir.
PTN gibi, VPA’nın kesin etki mekanizması bilinmemektedir ve çeşitli teoriler önerilmiştir. Crudup ve arkadaşları ve ekibi, VPA’nın beyindeki aminobütirik asit (GABA) düzeylerini katabolizmanın inhibisyonu yoluyla artırabildiğini bildirdi. VPA, voltaj kapılı sodyum kanallarını doğrudan inhibe edebilir veya bir histon deasetilaz inhibitörü (HDACi) görevi görerek proteinlere bağlanabilir. HDACi hücre döngüsünü bozabilir, büyümeyi durdurabilir ve apoptozu indükleyebilir. Ayrıca VPA, kromatin fragmanlarını heterokromatine dönüştürerek kromatin değişikliklerini indükler ve mRNA transkripsiyonunu azaltır. Valproik asidin folat reseptörü için yüksek afinitesi, nöral tüp defektlerinin sıklığını 20 kata kadar artıran rekabetçi inhibisyonuna neden olur.
Valproik asit, kraniyofasiyal (yapışkan kıvrım, küçük geniş burun, anti-burun deliği, uzun philtrum, kalın ince alt dudak, sarkık kulaklar), uzuvlar (polidaktili, eklembacaklı, gelişmemiş ayak parmakları) ve omurga (nöral tüp kusurları, spina spina bifida) dahil kardiyovasküler (ventriküler septal defekt (VSD), patent duktus arteriozus (PDA), aort stenozu), solunum sistemi (trakeomalasi) ve genitoüriner sistem (kasık fıtığı, hipospadias, kriptorşidizm, tam olmayan füzyon) dahil olmak üzere organ sisteminin çoklu malformasyonlarına neden olabilir. Müller kanalı). Miyelomeningosel insidansının, özellikle lomber veya lumbosakralda, gebeliğin ilk trimesterinde in utero fetüsün maruziyeti ile %1-2 olduğu bildirilmiştir. Gelişimsel anormallikler ve otizm, literatürde açıklanan VPA’nın diğer teratojenik etkileridir.
talidomit
Şu anda multipl miyelom ve cüzzamın tedavisinde kullanılan Thalidomide (TD), daha önce herhangi bir ilaç fazı çalışması yapılmadan ilk kez 1950’lerde Avrupa, Asya ve Amerika’da gebelikle ilişkili mide bulantısı ve kusma için tanımlandı. Teratojenik etkileri Avrupa’da ilk kez 1960’ların başında, hamilelik sırasında bronşiyal displazi tedavisi gören annelerden doğan bebeklerde bebeklik döneminde incelme vaka raporları yayınlandığında fark edildi. Bu keşif, farmakovijilans tarihinde bir dönüm noktası oldu. Kasım 1961’de Lenz, bir Pediatri konferansında TD ile başvuran 52 bebekte uzuv deformiteleri dahil olmak üzere belirli özellikleri bildirdi. Bunu 1962’de ilaçlar ve doğum kusurları arasındaki ilişkiyi belgeleyen bir yayın izledi.
Daha sonra Almanya, Belçika, İsveç ve Birleşik Krallık’ta benzer şekilde etkilenen bebeklere ilişkin 115 vaka raporu yayınlandı ve ilaç piyasadan çekildi. Talidomid bu dönemde yaklaşık 10.000-15.000 bebeği etkilemiş ve yarısından fazlasının ölmesine neden olmuştur. Döllenme sonrası 20-36. günlerde 50 mg TD alındığında konjenital malformasyon insidansı %50’dir. Daha önce verilirse, sıçanlarda gösterildiği gibi düşüklere neden olabilir. Son 50 yılda talidomid embriyopatisi hakkında 30’dan fazla bilimsel teori öne sürüldü. D’Amato ve ark. talidomidin, fibroblast büyüme faktörü proteini tarafından indüklenen sıçan korneasında anjiyogenezi inhibe ettiğini gösterdi.
Talidomid’in fetal vaskülatürü olumsuz etkileyerek teratojenik etkiler gösterdiğine, organogenez sırasında vaskülatürün bozulmasına neden olarak anormal fetal gelişime ve konjenital anomalilere neden olduğuna inanılmaktadır. Talidomid embriyopatisinin potansiyel mekanizmaları olarak DNA mutasyonları, kondrojenez, nörotoksisite/nöral krest ve hücre adezyon moleküllerinin inhibisyonu öne sürülmüştür. Bununla birlikte, en yaygın kabul gören teori, ilacın fetüs üzerindeki antianjiyojenik etkisidir. Aşağıdaki gibi talidomidin neden olduğu doğum kusurları vardır:
• Vocomili,
• zihinsel hastalık,
• Hazımsızlık,
osteoporoz,
Kalp anormallikleri.
Kulak anormallikleri.
dalak oluşumunun olmaması,
Safra kesesi ve yemek borusunun olmaması,
• Duodenal ve anal atrezi ve stenoz.
kaynak:
embriyo.asu.edu/ teratojen
pediatris.aappublications.org/content/Supplement_3/957.full.pdf?download=true
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın