Andrew Fire ve Craig C. Milo’nun 1998 tarihli bir makalesi, RNA interferansı (RNAi) olarak bilinen bir mekanizma yoluyla transkripsiyon sonrası gen susturmada çift sarmallı RNA için bir rol önerdi ve gen susturma alanında devrim yarattı. Bu çalışma, gen susturma sırlarının veya mantarlarda ve bitkilerde ekspresyonunun anlaşılmasına ve kodlayıcı olmayan RNA’nın gen ekspresyonundaki merkezi rolünün tanımlanmasına katkıda bulunmuştur. Daha sonra, Elbashir ve Caplin, ekipleriyle birlikte, sessiz gene sekans homolojisine sahip küçük çift sarmallı RNA’ların, hayvanlarda ve bitkilerde sekansa özgü transkripsiyondan sonra gen susturmanın ana aracıları olduğunu bildirdi. Bu küçük, kısa karışan RNA’lar (siRNA’lar), ribonükleaz III tarafından daha uzun dsRNA’lardan işlenir ve her bir çift sarmalda 2-nükleotid 3′-çıkıntısı olan ayrı bir yapıya (5′-fosfat/3′-hidroksil uçları) sahiptir. ile) korunur.
Bu çalışmalar, memeli hücrelerinde siRNA’nın, interferonlara istenmeyen tepkiler vermeden RNAi’yi indüklediğini ortaya çıkardı ve artık gen susturma çalışmaları için basit bir evrensel biyolojik araç olarak kabul ediliyor. RNAi, genetik anormallikler ve inflamasyonda gen ekspresyonunu azaltmak için hücreler tarafından kullanılan bir mekanizmadır. Bu nedenle RNAi yaklaşımı, kanser de dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların tedavisi için potansiyel bir terapötik strateji olarak keşfedilmiş ve uyarlanmıştır. RNAi veya siRNA yaklaşımının gücü, esnekliği ve çok yönlülüğü, küçük moleküllü inhibitörlere yönelik klasik yaklaşımlarla başarısızlığa uğrayan proteinleri hedefleyen prospektif ilaçların geliştirilmesi için önemlidir. RNAi aracılı terapi, hedef hücrelerin doğal mekanizmasını kullanarak sessiz genlere yaklaşır. Bu yaklaşımlar arasında siRNA’lar, küçük saç tokası RNA’lar (shRNA’lar), mikroRNA’lar (miRNA’lar), Dicer tarafından işlenmiş uzun çift sarmallı RNA’lar ve RNAi standardını karşılamak için sentezlenen küçük spesifik diziler yer alır. Çift sarmallı siRNA’lar (ds siRNA), tamamlayıcı bir çift sarmallı duyu ve bir anlamsız sarmaldan oluşan ön ilaç benzeri moleküllerdir.
İlginç bir şekilde, siRNA’nın sens ipliği (üzengi kolu) resmi olarak bir ilaç verme aracının tanımına karşılık gelir ve antisens veya hedef RNA/transkript için tamamlayıcı olan kılavuz ipe kovalent olmayan bir şekilde bağlanır. Onları sağlam tutar ve Ago2’nin anti-apoptotik sarmalının yüklenmesine yardımcı olur. Sens iplikçik Ago2’ye yüklendikten sonra, farmakolojik aktivite gerçekleşmeden önce çıkarılır. Antisens sarmal, Ago2’nin RISC aracılı susturma kompleksini (RISC) hedef bölgeye yönlendirir ve siRNA’nın hedefle tam entegrasyonu, bölünmeye (kıyma aktivitesi olarak bilinir) ve gen ekspresyonunun susturulmasına yol açar. Ago2, RNaz H alanlarına sahip bir RNA endonükleazdır, ancak RNaz Hl’den farklı olarak, RNA’yı bir çift yönlü RNA-RNA’da (bir DNA çift yönlü RNA değil) ayırır. Ago2 kompleksi, anti-ifade edici ipliğin hedef transkripte bağlanmasını kolaylaştırmada kritik bir rol oynar ve bu nedenle, farklı özelliklere sahip güçlü RNA bazlı farmakolojik mekanizmaların ana düzenleyicisi haline gelmiştir.
siRNA’nın veya daha spesifik olarak antisens sarmalın Ago2’ye yüklenmesi çok verimli bir süreçtir, ancak Ago2’nin verimli ekleme ve parçalama faaliyetleri için bazı katı yapısal gereksinimleri vardır. Örneğin, bir 5′-fosfat veya fosfat izotopunun mevcudiyeti ve tohum sekansının (bir RNA hedefleme bölgesini tanıyan nükleotit sekansı) distal bölgesinde yer alan 2′ sahasında nispeten az sayıda modifikasyon buna izin verir. Ago2, hipoalerjenik iplik, yüklemeden sonra ipliği daha uzun süre tuttuğu için çalışma ömrünü de uzatır. Ago2’nin lokalizasyonu sitoplazmiktir ve bu nedenle siRNA’lar, sitoplazmik RNA’yı hedeflemek için önemli araçlar olarak kullanılır. Çalışmalar, geleneksel siRNA dizilerinde veya tasarımlarında yapılan bazı değişikliklerin, artan etki ve azaltılmış hedefleme gibi farmakolojik faydaları artırabileceğini göstermektedir. Atipik siRNA’ların bazı örnekleri arasında tek sarmallı RNA’lar, iki değerlikli siRNA’lar, kendi kendine dağıtım yapan siRNA’lar, küçük endosimbiyont siRNA’lar ve Dicer substrat siRNA’lar yer alır. RNAi çalışmalarının sonuçları yakın zamanda ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin iki siRNA tabanlı terapiyi, paticiran ve jefuseran’ı onaylamasına yol açtı.
RNA terapilerinin sonuçları ve gelecek perspektifi
RNA’yı bir ilaç olarak kullanmak, geleneksel küçük molekül inhibitörlerine temelde yeni bir yaklaşımdır. RNA oligonükleotit inhibisyon mekanizmasını klinik uygulamaya çevirme fikri yaklaşık kırk yıl sürdü. Givosiran, mRNA-1273-P301 (Moderna) ve BNT162b1 (Pfizer-BioNTech) COVID-19 aşısının son ABD Gıda ve İlaç İdaresi onayları, ilaç geliştirme ana akımına bir RNAi veya mRNA tabanlı tedavi dalgası getirdi. RNA bazlı tedavilerin sonuçları ayrıca kanser tedavisi geliştirme ve RNA fragmanlarının keşfi için alternatif terapötik stratejiler açısından yeni bir bakış açısı getiriyor. siRNA’ları ve miRNA’ları anlamadaki ilerlemelerin, bu küçük RNA’ların çoklu hedefleme özellikleri aracılığıyla kanser tedavisine yönelik daha etkili kombinatoryal yaklaşımların geliştirilmesini kolaylaştırması beklenmektedir. Çünkü bu poligenik bir problemdir.
Kalıtsal transretinoid amiloidoz ve akut aralıklı porfiri tedavisi gibi duyarlı genlerdeki RNA terapilerinin potansiyeli, kanser terapilerinde benzer uygulamalar için umut vaat etmektedir. GalNAc konjugasyonuna (Givociran) sahip yeni nesil ASO’lar, karaciğere özgü dağıtımda bir gelişme ve RNaz H1’e bağlı ASO’lara göre güçte yirmi kattan fazla bir artış gösterdi. LC veya diğer kanserlerden organa özgü metastazlarla başa çıkmak için anti-kanser molekülleri geliştirme olasılığı da vardır. ASO’ların hedefe yönelik iletiminin başarısı ve artırılmış etkinliği, diğer dokularda gücü ve hedeflemeyi artırabilecek ligandları veya konjugatları belirlemek için güçlü bir motivasyon sağlar. Hedefleme, kanser ilacı geliştirmede büyük bir zorluktur, bu nedenle bu tür modifikasyonlar ayrıca antikanser RNA ilaçlarının hedeflenmesini daha da geliştirme potansiyeli sunar.
Bununla birlikte, RNA terapileri bazı hastalıklarda altın çağa ulaşabilir, ancak hedefe ulaşmadan önce, özellikle kanser araştırmaları için birçok zorluk vardır. Başlıca engellerden bazıları, hedefe yönelik dağıtım, kimyasal olarak sentezlenmiş RNA’ların in vitro/in vivo kopyalanmış RNA’lara kıyasla stabilitesi, bağışıklık tepkilerinin modülasyonu ve geliştirilmiş etkinliktir. RNA nükleosid modifikasyonları veya transkriptomikleri alanı, kanser terapötiklerinin geliştirilmesi için RNA modifikasyonlarını ve ilgili moleküler yolları hedefleyebilen nükleotitlerin tanımlanması dahil olmak üzere yeterince araştırılmamıştır.
Bununla birlikte, bazı ASO’lar veya küçük RNA’lar kliniklere ilerlememiştir, henüz LC için etkili tedaviler geliştirmek üzere RNA düzeneklerini değiştirmek ve optimize etmek için potansiyel ve stratejik sonuçlar göstermektedir. Çalışmaların sonuçları, kemoterapi ilaçlarının RNAi araçlarıyla birleştirilmesinin uygulama ve potansiyelini veya LC tedavilerinin etkinliğini artırmayı amaçlayan çoklu antialerjik molekülleri tek bir nanoformülasyona konjuge etmek için önerilen olasılıkları da gösterdi. Bu, kanser terapilerinin geliştirilmesi için RNA modifikasyonlarını ve ilgili moleküler yolları hedef alabilen oligonükleotitlerin tanımlanmasını içerir.
mRNA bazlı lipozom kapsüllü tümör aşılarının son bulguları melanomda umut vericidir. Bu aşı, tek başına veya bir kontrol noktası inhibitörü (PD1) ile tedavi edilen hastalarda sitotoksik T hücrelerine karşı sürekli bir bağışıklık tepkisi sağlar ve kanser aşısı geliştirme için mutasyona uğramamış, yaygın olarak paylaşılan tümör antijenlerinin kullanımı için hayati bir kılavuz sağlar. Bu ilk başarı, bir kanser aşısının geliştirilmesine yönelik umutları artırdı ve şimdi odak noktası, NSCLC ve SCLC gibi yüksek mutasyon yüküne sahip tümörler için potansiyel antijenik hedefler olarak hizmet edebilecek tümörle ilişkili antijenlerin belirlenmesidir.
kaynak:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5376066/
Researchgate.net/publication/333089303_Siteye-özgü_değiştirme_of_fosforotiyoat_ile_alkil_fosfonat_bağlantılar_enhances_the_therapeutic_profile_of_gapmer_ASO’lar
sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117302408
springer.com/article/10.1186/s12943-021-01338-2
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın