Düzenleyici T hücreleri (Treg), bağışıklık toleransının yanıt veren hücresel koludur. Kojima’nın (1976) ilk yayımlanmasından bu yana hücresel özellikler ve tıbbi uygulamalar için Treg’e artan bir ilgi olmuştur. Treg’ler, benzersiz baskılayıcı fenotipleriyle birlikte, T hücresi popülasyonuyla alakalarını yansıtan ve araştırma ve tıbbi uygulamalarda yaygın olarak uygulanan çok çeşitli molekülleri ifade eder. Geleneksel T hücrelerine benzer şekilde, cd45ra yeni timik göçmenlere (cd31) alınabilir, aktive edilebilir (Hla-dr) vb. İfadelerine göre naif ve hafıza olarak ayırt edilebilirler. Ayırt edici özelliği, birçok geni düzenleyen ve transkripsiyonel programı kontrol ederken Treg’lerin ekspresyonunu artıran transkripsiyon faktörü foxp3’ün ifadesidir.
Foxp3 o kadar sıkı düzenlenmiştir ki, stat5 sinyal yolu muhtemelen anahtardır. Bunun iki aşamalı bir süreç olduğu söylenebilir, çünkü bir cd25 hi but foxp3-Treg öncüsünün yaratılmasıyla başlar, ardından hdac içeren sitokin/stat5’e bağlı sinyalleme yoluyla foxp3’ün indüksiyonu gelir. JAK/stat yolunu bloke etmek foxp3 ifadesini aşağı doğru düzenler. Ek olarak, bir dizi çalışma, Treg’lerin baskılayıcı fonksiyonunun sürdürülmesinin, çoklu baskılayıcı kompleks 2 (prc2) tarafından foxp3 lokusunun epigenetik düzenlemesine bağlı olduğunu göstermektedir. PRC2 temel olarak zeste homolog 2 (EZH2), EED, SUZ12 ve RbAp48 promotörü olarak dört alt birimden oluşur, ayrıca EZH2 burada özellikle ilgi çekicidir. EHZ2’nin işlevi, farklı T hücresi popülasyonları arasında değişiklik göstererek H3K27me3 ve sessiz genlerinin seviyelerinde değişikliklere yol açar. FoxP3-negatif hücrelerde EZH2 eksikliği, otoimmün hastalık, azalmış Treg sayısı ve bellek T hücrelerinin genişlemesi ile ilişkilidir.
Treg’lerin periferik kökeni hala gündemde olan bir konu olmaya devam ediyor ve açık kanıtlar, Treg’lerin bir alt kümesinin – timik Treg’lerin (tTreg’ler) intra-T hücre olgunlaşması süreci sırasında doğrudan timustan geldiğini gösteriyor. Seçimleri, mTEC’ler ve timositler arasındaki yüksek yerçekimi etkileşimleri ile negatif seçim sırasında ağırlıklı olarak medullada gerçekleşir, ancak bazı çalışmalar sürecin korteks kadar erken başladığını gösterir. Artan TGF-β konsantrasyonu, hormonal değişiklikler veya kalıcı antijen stimülasyonu gibi spesifik koşullar altında, Treg’ler periferdeki saf CD4+ T hücrelerinden, indüklenebilir Treg’lerden (iTreg’ler) kaynaklanabilir.
Treg’ler çeşitli bastırma mekanizmalarıyla donanmıştır
Kökenleri ne olursa olsun, Treg’ler güçlü bağışıklık bastırıcılardır ve her iki alt grup da bağışıklık tepkisinin gücünü düzenlemek için çeşitli yaklaşımlar kullanır. Özet olarak, spesifik moleküllerin ekspresyonuna, sitokinlerin salgılanmasına ve IL-2 alımına bağlıdırlar ve temasa bağlı ve temastan bağımsız olarak sınıflandırılabilirler. İlk çalışmalar, temasa bağlı yolun, Treg’ler tarafından CD152’nin (CTLA-4) kurucu ifadesi aracılığıyla aracılık ettiğini göstermiştir. CD80 ve CD86 yolunun bağlanması, triptofan katabolizmasını ve indolamin 2,3-dioksijenaz (IDO) ekspresyonunu aktive eder. Başka bir mekanizma, PD-1/PD-L1’i içerir ve hem otoreaktif B hücrelerine hem de T lenfositlerine karşı etki eder.
Reaktif insan T hücreleri ve etkisizleştirici antikorlar kullanan Delek ve meslektaşları, CD28, CTLA-4 ve PD-L1’in, canlı hücre dinamik mikroskopisi ile ortaya çıktığı gibi, Treg’lere karşı aktive edilen Teff’teki hızı, motiliteyi ve immün sinaps oluşumunu farklı şekilde kontrol ettiğini gösterdi. kanıtlamak. Normal olmasına rağmen, Treg’lerin yüzeyindeki ekspresyonu indüklenebilir şekilde artar, bu da hedef hücrelerde farklı reseptörlerin aracılık ettiği sinyal kaskadlarının negatif düzenlenmesine yol açar. Böylece, Treg’ler doğrudan hücre proliferasyonunu ve aktivasyonunu azaltır. İkinci sıra, aktivasyon üzerine çözülebilen çeşitli faktörlerin üretilmesiyle kolaylaştırılır, bunlardan bazıları aşağıdaki gibidir:
İmmünsupresif sitokinler,
• IL-10, TGF-b, IL-34 veya IL-35,
• verim,
• büyükanne,
Treg proinflamatuar TNF – & # 945; Sitokinlerin hedefi olduğu da unutulmamalıdır ki eldeki veriler tartışmalı olduğundan kesin etki kesin olarak belirlenmelidir. Valencia ve meslektaşları, anti-TNF antikoru (infliximab) ile tedavinin, FOXP3 mRNA’yı ve CD4+CD25hi Treg’ler tarafından protein ekspresyonunu arttırdığını ve baskılayıcı fonksiyonlarını eski haline getirdiğini gösterdi. Daha sonra, Chen ve diğerleri, anti-CD3 Ab ve çözünür anti-CD28 Ab tarafından in vitro aktivasyon üzerine, Foxp3 ekspresyonunun yüksek oranda saflaştırılmış fare Treg’leri tarafından önemli ölçüde azaldığını gösterdi. TNF, bu etkiyi kısmen ortadan kaldırır ve Foxp3 ifadesini stabilize eder çünkü TNF’nin bu etkisi, anti-TNFR2 Ab tarafından bloke edilebilir, ancak anti-TNFR1 Ab tarafından bloke edilemez. Her durumda, TNF-a’nın rolünün daha fazla araştırılması gerekir, çünkü TNF-a, Treg’lerin dahil olmasının beklendiği inflamatuar reaksiyonlarda önemli bir rol oynar.
Aktivasyondan sonra, efektör T hücreleri, T hücresi proliferasyonunu ve bağışıklık tepkisinin genişlemesini uyaran IL-2’yi üretir. Ayrıca Treg’ler, yüksek CD25 ifadesi ile karakterize edilir. Bu gerçekler, Treg’lerin hayatta kalmak için interlökin-2’ye ihtiyacı olduğunu gösteriyor. Aktive edilmiş ortama yerleştirilen Treg’ler, efektör hücrelerle rekabet edebilir ve böylece ortamdaki IL-2 seviyelerini azaltabilir. Aslında bu, Tetikleyicilerin bir baskı durumuna girmek için kullandığı üçüncü yaklaşımdır. Düzenleyici T hücreleri, bağışıklığa dirençli bir ortam yaratmak için yukarıdaki yaklaşımların tümünü uygular. Ancak, nTregs veya iTregs tarafından hangi mekanizmanın tercih edildiğine dair bir kanıt yoktur. Benzer şekilde, veri bolluğuna rağmen, spesifik bir patolojik duruma spesifik bir mekanizma atfedilemez. Muhtemelen, Treg’lerin etki şekli, T-hücresi reseptör tanıma ve antijen etkileşiminin ince ayarına, hedef hücre özelliklerine ve çevreleyen ortamdaki sitokin spektrumuna bağlıdır.
Düzenleyici T hücrelerinin operasyonel tolerans üzerindeki etkisi
Solid organ transplantasyonundan (SOT) sonra immün toleransın oluşturulması, postoperatif dönemde önemli bir terapötik zorluktur. Çoğu durumda, immünosüpresif tedavinin sürekli kullanımı ile indüklenir. Bununla birlikte, bazı hastalarda enfeksiyon, kanser vb. Şaşırtıcı bir şekilde, bazı vakalarda immünolojik parametrelerde değişiklikler bulundu, bu da immünsüpresyon olmamasına rağmen bir immün tolerans durumunun geliştiğini gösteriyor. Bu özel durum ameliyat yükü olarak tanımlanır ve tedavisiz hastalarda herhangi bir klinik ve histolojik rejeksiyon belirtisinin olmaması ile karakterize edilir. Çeşitli solid organların transplantasyonundan sonra operasyonel tolerans (OT) bildirilmiştir, ancak LT’de sık görülür. Karaciğer ve yerleşik lenfositlerin tolerojenik özelliklerinin bu süreçte önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır.
Kesin mekanizmalar tam olarak açıklanamamıştır, ancak kapsamlı araştırmalar bunun birçok faktörden kaynaklandığını vurgulamaktadır. Bunlar, düzenleyici T hücrelerini, spesifik bir gen ekspresyon profilini ve HLA-G’nin serum seviyelerini içerir. Düzenleyici T hücreleri, alıcının yaşı ne olursa olsun oto-toleranslı hastalarda OT ve artış ile ilişkili ilk parametredir. Koshiba ve arkadaşları tarafından yapılan araştırmaya göre, yüksek CD4+CD25+ T hücrelerinin oranı yalnızca toleranslı hastaların periferik lenfositlerinde artmakla kalmaz, aynı zamanda donör antijenin MLR’sini spesifik olarak baskılar. FOXP3 eksprese eden hücreler, tolerojenik karaciğerde de bulunur. Pons ve arkadaşları, OT olmayan hastalara kıyasla M16’ya kadar iki aylık değerlendirme aralıklarında OT’li hastalarda CD4+CD25+ ve CD4+CD25 hi hücrelerinde sürekli bir artışı tanımlamaktadır.
İlginç bir şekilde, LT Treg’lerde belirli bir dinamizm ortaya çıkıyor. Erken bir çalışmada, hastalarda transplantasyon öncesi Treg seviyeleri kontrol grubundan daha yüksekti. En düşük seviyeler Tx’ten sonraki 3 ayda gözlendi, bunu 12 ay ve sonraki zaman noktalarında göreli bir artış izledi. Asıl soru, alıcılarda bu hücrelerin neden yükseldiğidir. Gerçekten de, literatürde bu konuyu tartışan raporlar bugüne kadar çok azdır. Demir Kıran ve ekibi tarafından yapılan ayrıntılı bir çalışma, atık insan karaciğeri ksenogreftlerinde CD4+CD25+Foxp3+ Treg’lerin varlığını ve allosterik aktivitesini inceledi.
Bu derlemede, karaciğer Tx’den sonra alıcıların dolaşımındaki hücrelerin varlığını izlemişlerdir. Araştırmacılar, sağlıklı kanla karşılaştırıldığında artan bir CD4+CD25+CTLA4+ T hücresi yüzdesi gösterdi. CD127-negatif Foxp3+ hücrelerinin artan yüzdeleri, Treg’lerin lizatlarda zenginleştiğini doğruladı. Donör ve alıcı T hücrelerinin proliferasyonunu ve IFN üretimini baskıladılar. Tx’ten sonraki ilk haftalarda, alıcı kanındaki CD4+CD25+ CTLA4+ T hücrelerinin %5’e kadarı in vivo olarak donör karaciğerlerinden elde edildi. Çok sayıda vericinin perfüzyon sırasında karaciğer greftini terk ettiği ve Tx’ten sonra alıcıya göç etmeye devam ettiği gösterilmiştir.
Bu donör Treg’ler, doğrudan yol alloresponlarını baskılar ve karaciğer Tx’inden hemen sonra kimerizmle ilişkili toleransa in vivo katkıda bulunabilir. Bir çalışmada, 7. günde (D7) Treg yüzdesinde seçim bulundu, ardından tanı veya yaştan bağımsız olarak her zaman sağlıklı kontrol değerleri civarında ve üzerinde D30’a kadar bir azalma görüldü. Karaciğer fonksiyon laboratuvar parametrelerinin rutin eşzamanlı ölçümü, Treg’lerdeki artışın albümin sentezinin restorasyonundan önce geldiğini belirledi. Başka bir çalışmada Baumann ve meslektaşları, akut klinik ret (ACR) ile karşılaştırıldığında subklinik reddin (SCR) iyi huylu klinik seyrinin, daha az sitotoksik T hücresi ve daha fazla CD4+FOXP3+ ile karaciğerde T hücresi infiltrasyonu modelleriyle ilişkili olduğuna dair kanıt buldular. Tregler. SCR’li hastalardaki T-hücresi infiltrasyon paterninin, daha güçlü CD4+ birikimi, artmış CD4+/CD8+ oranı ve artmış CD4+ forkhead box P3 (FOXP3)+ düzenleyici T hücresi (Treg)/CD8+ oranı ile karakterize olduğunu gösterdik. Ek olarak, karaciğerdeki T hücre fenotipleri periferik kana yansımadı. Kümülatif olarak, bu veriler karaciğer nakli ile ilişkili spesifik bir hücresel kimerizm tipini gösterir.
Kimerizm, bir kişiden diğerine hücrelerin varlığı ile karakterize edilen özel bir olgudur. Mikrokimerizm, hematopoietik kök hücre transplantasyonunda, yolcu lenfositlerin greftten alıcıya göçünün bir sonucu olarak ve gebelik sırasında (fetus) bildirilmiştir. Ek olarak, SOT’daki ince kimerizm ilk kez farelerde tanımlandı. Allogreftten alıcıya donör mononükleer hücrelerin migrasyonu ile ilgili birçok rapor arasında, Johnson ve ekibi, kimerik seviyelerin, periferik dokudaki toplam mononükleer hücrelerin %20’sine varan bir aralıkla, nakilden sonraki ilk 48 saat içinde en yüksek olduğunu bulmuşlardır. kan. .
Kısa ve çok ilginç bir incelemede Abrol ve meslektaşları, karaciğerde artan kemokin ekspresyonunun etkisiz T hücrelerini çektiğini ve bunların daha sonra normalde tolerans indüksiyonu için programlanmış çeşitli hepatositlerle temas yoluyla yok edildiğini varsayıyorlar. Donöre özgü aşırı duyarlılıkta ve tip I T yardımcı sitokin (IFN-β) ve tip II T yardımcı sitokinin (IL10) aşağı regülasyonunda değişiklik olmamıştır. İn vitro operatif toleransa ulaşan alıcılarda karışık bir lenfosit reaksiyonu da bildirilmiştir. Aslında, bu konunun farklı hücresel alt kümelerin ayrıntılı değerlendirilmesine yönelik daha fazla çalışmaya ihtiyacı vardır. Treg’lerin yolcu lökositlerinin bir parçası olması muhtemeldir veya değiştirilmiş bir hepatik ortamdan kaynaklanabilir.
kaynak:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3006675/
anestezijournal.co.uk/S1472-0299(20)30147-8/abstract
link.springer.com/pdf/10.1007%2F3-540-28977-1_35.pdf
aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/pdfdirect/10.1002/hep.1840200543
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın