Erkeklerde büyüme hormonunun testisler üzerindeki etkileri bireyin cinsiyetine ve yaşına göre ortaya çıkar ve bu durum sıçan ve fareler için geçerlidir. Cüce farelerin küçük testisleri ve normal spermatogenezleri vardır, bu da büyüme hormonunun ergenlik ve yetişkin yaşamı boyunca spermatogenezde rol oynamadığını düşündürür. Bununla birlikte, küçük testis boyutu, bu hayvanların düşük sayıda Sertoli hücresine sahip olduğunu gösterebilir, bu da nihai olarak prepubertal testiküler büyüme hormonu gelişimi için önemli olabilir. Bununla birlikte, homozigot büyüme hormonu eksikliği olan farelerin (Snell cüce fareleri) mutantları, infantil seminal veziküller sergiler ve spermatogenez yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkar. Bu çalışmadan yazarlar, GHE’nin üreme eksenini yalnızca kısmen etkilediği ve bu etkinin erken yaşta ortaya çıktığı sonucuna varmışlardır.
Merkezi sinir sisteminde meydana gelenin aksine, plazmadaki büyüme hormonu, kan-testis bariyerindeki testis hücrelerine kolayca ulaşmaz. İnsan, sıçan ve tavuk testislerinde GH gen ekspresyonu, insan testislerinde özellikle Leydig hücrelerinde GHR saptanmıştır. Büyüme hormonu salgılanmasını düzenleyen faktörler de benzer şekilde testislerde ifade edilir. Bu, sıçanların, tavukların ve insanların testislerinde bulunan büyüme hormonu salan hormon (GHRH) için geçerlidir. Bu testiküler GHRH, hipotalamik GHRH’ye benzer veya aynı olduğunu gösteren hipofiz GH salınımını uyarabilir. Ancak Sertoli hücrelerinde adenilat siklaz (AC) enziminin aktivitesini de uyarabilir. Testiküler seviyede, Leydig hücrelerinde, Sertoli hücrelerinde, germ hücrelerinde ve hatta prostatta GHRH reseptörleri bulunmuştur, bu da GHRH’nin testis üzerinde GH’nin aksine spesifik etkiler gösterebileceğini düşündürmektedir.
GHS-R tip 1a reseptörü üzerinde etkili olan ghrelin gibi hipofiz BH salgılanmasının başka bir uyarıcısının, sıçan ve insan testisinden alınan olgun Leydig hücrelerinde bulunduğu gibi, Leydig hücre proliferasyonunu ve ekspresyonunu modüle ettiği bulunmuştur. İlginç bir şekilde, sıçanlarda Sertoli hücrelerinde büyüme hormonu salgılanmasının negatif düzenleyicileri ve bu hormonun somatostatin (SS) ve reseptörü (SSTR1-SSTR5) gibi etkileri tespit edildi. Somatostatin ile tedavi, bu hücrelerin apoptozunu önemli ölçüde arttırır ve spermatogenezin düzenlenmesinde önemli olan Kitl geninin mRNA seviyesinin doza bağlı baskılanmasıyla IGF-I ekspresyonunu azaltır. Bu sonuçlar, somatostatin ve reseptörlerinin (başlıca SSTR2 ve SSTR5) Sertoli hücrelerinin düzenlenmesinde ve gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Tüm bu veriler, somatik hipotalamik eksenin hemen hemen tüm bileşenlerinin testislerde bulunduğunu göstermektedir. Ancak tam olarak nasıl hareket ettikleri ve ipsilateral endokrin eksen ile herhangi bir ilişkisi olup olmadığı bilinmemektedir.
Leydig hücreleri, çekirdeklerinde Leydig hücrelerinde (GH?) GH ekspresyonunu gösteren GHR içerir, ancak nükleer GHR, GH’nin bir transmembran reseptörü ile etkileşimi ile tetiklenebilir. Bu etkileşim, Leydig hücresi içinde IGF-I’in ekspresyonuna yol açar ve aynı zamanda plazmaya salgılanan (LH tarafından indüklenen) testosteron üretiminden de sorumludur. İlginç bir şekilde, Leydig hücrelerinin zarında GHRH için reseptörler vardır, ancak bunların rolü bilinmemektedir. Ayrıca, ghrelin gibi büyüme hormonu salgılanmasının bir başka önemli uyarıcısı da Leydig hücrelerinde bulunmuştur. Ghrelin, Leydig hücre proliferasyonunu indükleyerek ve kök hücre kodlama faktörü aktivasyonunu artırarak GHS-R1a reseptörü üzerinde etki eder. Leydig hücrelerinde olduğu gibi, Sertoli hücrelerinin de zarlarında GHR bulunur. Bu, bu hücrelerin çekirdeğinde GHR’nin varlığını açıklayabilir, ancak GH’nin Sertoli hücrelerinde (GH?) eksprese edilip edilmediği bilinmediğinden iyi bilinmemektedir.
Sertoli hücreleri, adenilat siklazı aktive eden bir GHRH reseptörü (GHRH-R) içerir, ancak ortaya çıkan etkiler bilinmemektedir. Merakla, somatostatin (SS) ve reseptörleri (esas olarak SSTR2 ve SSTR5) Sertoli hücrelerinde ifade edilir. SS’nin reseptörü (mavi ok) ile etkileşimi, IGF-I ve sistemik gen ekspresyonunun inhibisyonuna yol açar ve bu, Sertoli hücrelerinin apoptozisine yol açar. Bu bağlamda, testis küçük bir hipofiz bezi gibi işlev görmesine rağmen, endokrin hormon yetişkin testisinde gametogenez ve steroidogenezi uyarırken testis büyümesini ve gelişimini destekler. Laron sendromlu çocuklarda anti-GH antikorları ile tedavi edilen fetal farelerde testis farklılaşmasını ve testis gelişimini geri yükleyebildiğinden, bu etkilere IGF-I aracılık ediyor gibi görünmektedir.
İn vitro büyüme hormonu, insanlar da dahil olmak üzere birçok türde Leydig hücreleri tarafından androjen ve estradiol üretimini uyaran güçlü bir anabolik ajandır. İn vivo olarak, GH tedavisinin, doğurgan insan GHD hastalarında koryonik gonadotropin tarafından indüklenen testosteron üretimini ve plazma seminal hacmini arttırdığı gösterilmiştir. Büyüme hormonu tedavisini takiben BHE’li erkek çocuklarda benzer etkiler tanımlanmıştır. Bununla birlikte, beklentilerin aksine, büyüme hormonu tedavisi, hipopitüitarizmi olan veya obez olan erkeklerde serum testosteron konsantrasyonlarını azaltır. Büyük olasılıkla, bu etki artan aromataz aktivitesine ve bunun sonucunda testosteronun estradiole dönüşümünün artmasına bağlıdır. Bu çalışmada, daha yüksek plazma GH düzeylerinin, Sertoli hücrelerinin bir belirteci olan anti-Mullerian hormonun (AMH) azalmış aktivitesi ile de ilişkili olduğu bulundu.
Bu noktada, hem travmatik beyin hasarına bağlı BHE vakalarında hem de bir GH gen mutasyonu veya delesyonu durumunda, GHD hastalarının veya deney hayvanlarının testislerinde GH ekspresyonu olup olmadığını analiz etmek önemlidir. Ayrıca GH tedavisinin, gestasyonel yaşta genç doğan erkeklerde testiküler enzim üretimini ve AMH’yi etkilemediği de gösterilmiştir. Bu, hipofiz bezinin testis fonksiyonunda önemli bir rol oynamadığı, bunun yerine doğrudan veya IGF-I yoluyla hareket ederek gonadotropinlerin (Gns), özellikle LH’nin salgılanmasını iyileştiren bir gonadotropin görevi gördüğü anlamına gelir.
GH varyantı GHV’nin insan testisinde en bol bulunan GH mRNA izoformu gibi göründüğünü, oysa tavukta 17 kDa GH varyantının baskın olduğunu yansıtmak da önemlidir. Özetle, bu verilerden, normal insan endokrin büyüme hormonunun gonadotropinlerle sinerji oluşturması ve bu hormonların testis hücreleri üzerindeki etkilerini artırması muhtemelken, testis büyüme hormonu ekseninin rolü ve büyüme hormonu ile ilişkileri bilinmemektedir.
GHD ve yumurtalık fonksiyonu
Büyüme hormonu ve yumurtalık fonksiyonu arasındaki ilişki yıllar boyunca kapsamlı bir şekilde analiz edilmiştir. İnsanlarda ve diğer birçok türde, büyüme hormonunun oositlerin nükleer olgunlaşmasında doğrudan bir rol oynadığı görülmektedir. 1990 yılında, GH reseptörlerinin, yalnızca sıçan oositlerinde değil, aynı zamanda incelenen sıçan üreme sistemlerinin hemen hepsinde nükleer düzeyde güçlü immünomodülatör aktiviteye sahip olduğu belirlendi. Bu veriler, GH’nin üreme üzerinde önemli ve doğrudan eylemler oynayabileceğini öne sürmelerine yol açtı. İnsan oositlerinde, olgun yumurtalıkların zarında, kümülüs hücrelerinde ve çekirdeklerinde GHR saptanmıştır. GH’nin primatlarda gösterildiği gibi nükleer olgunlaşmayı ve kümülüs hücre genişlemesini iyileştirmek ve ayrıca olgun oositlerin sitoplazmik olgunlaşmasını iyileştirmek için bu seviyede hareket etmesi gerektiğini doğrular.
GHR’nin gen ekspresyonu, kümülüs hücrelerinde, olgun oositlerde ve GHR’nin timusun 4. gününden itibaren arttığı preimplantasyon insan embriyolarında mevcuttur. Bu çalışma, insan büyüme hormonunun oosit olgunlaşmasında ve embriyonik gelişimin erken evrelerinde rol oynadığı sonucuna varmıştır. Büyüme hormonunun yumurtalık fonksiyonu üzerindeki etkilerinin çoğu, yumurtalıklarda lokal olarak üretilen hormondan kaynaklanır. Bununla birlikte, hipofiz bezi tarafından salınan veya dışarıdan uygulanan plazma GH, dişi gonadların normal işlevinde ve üremesinde de önemli bir rol oynar. Gerçekten de büyüme hormonu ergenlik ve doğurganlığın düzenlenmesinde yer alır, ancak bu etkiler doğrudan veya IGF-I yoluyla GNS salgılanmasında büyüme hormonunun neden olduğu değişikliklere bağlı olabilir.
Preklinik ve klinik veriler, cinsel olgunluğu ve üreme işlevlerini sürdürmek için büyüme hormonunun uygun şekilde salgılanmasının gerekli olduğunu gösterirken, büyüme hormonu eksikliği ergenliğin başlangıcını etkileyebilir ve kısırlığa neden olabilir. İnsanlarda, yumurtalıkta GH-GHR etkileşimi, seks steroidlerinin sentezini arttırır ve gamet oluşumunu indükler, foliküler apoptozu inhibe eder ve LH için yumurtalık reseptörlerini düzenler. Ergenliğin geciktiği ve üreme fonksiyonunun etkilendiği BHE’li kadınlar, büyüme hormonu ile tedavi edildiğinde normal yumurtalık fonksiyonlarını geri kazanırlar. Aynı şey büyüme hormonu olan kısır kadınlarda da olur, büyüme hormonu tedavisi doğurganlığı geri kazandırır ve başarılı gebeliklere yol açar.
Kız çocuklarında puberte başlangıcı pek çok faktörü içeren oldukça karmaşık bir süreç olmakla birlikte, bu hormon seks steroidlerinin over üretimi üzerindeki etkisini artıran bir gonadotropin olduğu için büyüme hormonunun artan salgılanması ile puberte arasında bir bağlantı olduğu görülmektedir. Aslında, normal gonadotropin sekresyonuna sahip üç adölesan kadında primer amenorenin tek nedeninin büyüme hormonu eksikliği olduğu tespit edildi, bu da büyüme hormonunun adet döngüsünün başlangıcında gonadotropinleri tamamlayıcı bir rol oynayabileceğini düşündürür. Bu nedenle, belirtildiği gibi, büyüme hormonu eksikliği insanlarda yumurtalık fonksiyonunu olumsuz etkiler ve büyüme hormonu replasman tedavisi ile tersine çevrilen bir durum olan cinsel olgunlaşmayı ve doğurganlığı geciktirir. Ek olarak, büyüme hormonu yumurtalık anjiyogenezinde önemli bir rol oynar ve adet döngüsü sırasında olgunlaşmaya başlayan primer foliküllerden birinde artan anjiyogenezi tetikleyerek, yumurta salınımı için baskın folikül haline gelmesini sağlar.
Büyüme hormonu ayrıca, hormonun hamileliğin çok erken döneminde iş başında olduğu rahimde de rol oynar. Hem GH hem de GHR, gebelik olup olmadığına bakılmaksızın uterusta eksprese edilir. Büyüme hormonu rahmin şişmesine neden olarak embriyonun tutunmasını kolaylaştırır. Endometriyumu ince olan kadınlarda, büyüme hormonu verilmesi rahim iç tabakasının kalınlaşmasına neden olur. Çok erken dönemde hormon tedavisi uygulanmayan hastalara göre daha yüksek implantasyon oranlarına ve daha yüksek klinik gebelik oranlarına yol açar. Bu etkiler, endometriyal hücre proliferasyonu ve VEGF-A ekspresyonunun indüklenmesi yoluyla artan anjiyogenezden kaynaklanmaktadır. Artan implantasyon oranları, farelerde görüldüğü gibi blastokist lümen oluşumuna ve endometriyal istilaya izin veren, artan GH kaynaklı metaloprotein üretimi ve trofoblast hücre proliferasyonunun uyarılmasından kaynaklanıyor gibi görünmektedir.
Özetle, büyüme hormonu yumurtalık gelişiminin ve işlevinin tüm aşamalarında kritik bir rol oynar ve son çalışmalar bu hormonun infertil veya yetersiz yanıt veren kadınlarda in vitro fertilizasyon ve embriyo transferi için yardımcı bir tedavi olarak önemli bir faktör olabileceğini düşündürmektedir. yumurtalıklar. Tedavi edilmeyen diyabetli kadınlarda puberte başlangıcı gecikir veya yoktur ve çocukluk çağında hipopitüitarizmi olan kadın hastalarda fertilite bozukluğu daha belirgindir. Daha düşük doğurganlık oranlarına ve daha az olumlu gebelik sonuçlarına sahiptirler. Ancak büyüme hormonu replasman tedavisi bu değişiklikleri tersine çevirir.
kaynak:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1124/
link.springer.com/article/10.1007
yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu
Diğer gönderilerimize göz at
[wpcin-random-posts]
İlk Yorumu Siz Yapın